为什么 AlphaFold 没有解决蛋白质折叠问题——Google DeepMind 的 Pushmeet Kohli 与 Biohub 的 Sal Candido

摘要

• AlphaFold 2 复现了一个有价值的实验目标，但并未完整解释蛋白质行为。 Pushmeet Kohli 表示，该模型学会了复现已被存入 PDB 的结构。真正的基态、结构分布、动态、功能和设计仍是未解问题。“这就是我们做的事，对吧？碰巧它最终证明了有用。”
• 真正相关的规模定律，取决于数据是否具备正确的统计特征，而不只是观测数量更多。 Sal Candido 提到的反例是宏基因组序列数据：其中很大一部分可能并不代表完整蛋白质，但仍能改善用于理解和设计真实蛋白质的模型。陷阱在于得出这样的结论：“那就把我们能轻易生成的数据直接做大。”
• 数据生成与建模是互补关系，二者的资源配置应由问题决定。 Sal Candido 批评以方法为先的身份认同——“我是建模专家”或“我是数据生成专家”——认为这近乎宗教。他表示，AlphaFold 使用现有 PDB，是因为扩充 PDB 超出了团队的专业能力和资源；而细胞基因组学表明，CELLxGENE 数据对于构建虚拟细胞这一更宏大的目标仍然不够。
• 科学先验依然有价值，尤其在数据稀缺时，但错误的归纳偏置最终可能成为约束。 Pushmeet 表示，AlphaFold 的设计借用了残基彼此影响的生物物理直觉，从而在数据效率上获得了“不公平的优势”。Candido 认为，数据越少，先验越重要；Brandon Anderson 则补充称，规模化本身也需要很强的算法和架构能力。
• 下一前沿是更丰富的生物学语境，而不是再生成一个孤立的结构快照。 Kohli 的“魔法棒”愿望，是直接对原始冷冻电镜图像建模，以恢复处理后结构可能丢失的分布和动态。Candido 的比喻更尖锐：今天的模型像一根自行车辐条，而研究者需要的是“轮子，甚至整辆自行车”。
• 模型可靠性比完整、可供人类阅读的机制解释更为紧迫。 AlphaFold 2 在被引用的数据集上取得了约 90 GDT，但 Kohli 认为，如果没有经过校准的 pLDDT，即便达到 95 GDT 也可能很危险；带着过度自信却错误的预测，科学家可能会在错误方向上耗费1年。实际要求是知道模型“能做什么、不能做什么”。
• AI 已经嵌入药物研发的各个环节，但两位嘉宾都没有给出端到端 AI 创制药物的时间表。 Kohli 表示，AI 已经用于药物研发的全流程；要实现 10x 或 100x 加速，首先要明确瓶颈究竟在靶点发现、化合物优化、临床前研究还是毒理学，然后改进底层生物学模型。Candido 预计进展会很快，但仍保留不确定性：“我不知道。很难，很难说准。”

精读

1. 有用的规模扩张始于问题所需的信息

• Brandon Anderson 将 AI 的“苦涩教训”重新放到生物数据语境中：能够规模化的方法最终会胜出吗？Candido 的回答有条件：规模定律并非“无处不在、时时成立”；研究者需要找出在什么情况下，增加计算和数据能够稳定改善结果。

• Candido 提到的最佳例子，是用宏基因组序列训练蛋白质语言模型。他说，其中很大一部分甚至可能不是真正的“完整蛋白质”。尽管数据并不纯粹，它仍能同时改善对蛋白质的理解，以及对具备功能的蛋白质进行设计的能力。

• Anderson 警告，如果一个社区里只有模型构建者，或只有数据生成者，最终就会分别偏向已有的数据，或自己能够生成的数据。他主张开放合作，先问“我们需要什么数据才能解决这个问题”，寻找下一份关键信息，而不是只追求下一批数据行。Candido 的互补启示是：应根据问题选择建模还是数据生成，而不是被固定的方法身份所束缚。

2. 问题应决定方法、预算与专业能力

• Candido 对“苦涩教训”的重新解读，是保持方法论上的谦逊：如果把建模或数据生成“几乎当成宗教”，失败的概率反而更高。Kohli 的实际建议是把自己当作跨学科专家：先明确希望实现的科学结果，再判断真正的瓶颈是建模、计算规模、新实验，还是领域专业知识。

• Candido 表示，AlphaFold 聚焦于现有 PDB，是因为大幅扩充 PDB 超出了团队的专业能力和资源。细胞基因组学则得出了相反的结论：在围绕 CELLxGENE 做了大量工作后，现有数据仍不足以支撑构建虚拟细胞这一目标。

• Kohli 的实际建议是先理解约束条件，并“尽快失败”。

3. 手工构建的科学与可扩展学习仍是互补关系

• Anderson 将 AlphaFold 2 形容为“一件艺术品”，认为它建立在精心选择的函数之上，并追问：在资金有限的情况下，今后是否应从手工打造的解决方案转向通用规模化。Kohli 否定了这种二选一：关于残基相互作用的科学直觉，为模型提供了有用的结构，而不是迫使模型从头重新发现一切。

• 数据整理本身就是一个智力问题。Kohli 表示：“如果你只是把同样的数据量复制一遍，就不会取得任何进展。”真正的进步，来自识别哪些观测会改变模型能够学到的东西。

• Candido 认为，数据有限时，归纳偏置尤其有价值。Anderson 补充称，错误的偏置可能在数据增长后变成约束，并反驳了“规模化不需要技能”的看法：规模化需要算法和架构层面的工作，包括提升推理速度、用更多数据训练、执行更多计算，以及修改或扩展架构以提高效率。

4. AlphaFold 解决的是已沉积结构任务，而非蛋白质现实

• Kohli 反驳“蛋白质折叠已经解决”的说法，强调基准测试成功与生物学现实之间的区别。科学家并不知道蛋白质真正的基态，也不知道它所采取结构的完整分布；AlphaFold 复现的，只是有人获得并放入 PDB 的一个结构。

• “蛋白质是积木”这套常见说法本身就具有误导性：“蛋白质不是积木，它们的行为也不像积木。”蛋白质可能处于无序状态，也可能随语境改变形态，因此动态、功能和设计仍未解决。

• 如果有一根魔法棒，Kohli 会从原始冷冻电镜图像出发，而不是处理后的结构，构建能够提取源数据中仍然保留的动态和分布的模型。他曾尝试过这一方向，也直白承认：“这需要更多工作。”

• Candido 认为，当前的折叠模型确实有用，但它们更像是在对自行车的一根辐条建模，却试图理解整辆自行车，随后还拿这个自行车模型去设计皮卡零部件。他提出的演进路径，是从孤立部件走向语境中的相互作用，再到轮子，最终到“整辆自行车”。

5. 校准把黑箱变成决策工具

• Anderson 援引 Feynman 的话：“我无法创造的东西，我就无法理解”，随后指出，AI 如今可以在不理解的情况下完成创造。Candido 表示，黑箱设计早于 AI，也可以继续发挥作用，但理解仍然重要，关键在于如何从机器中提取知识。Kohli 则补充称，当前模型包含的信息超出人类已知：蛋白质语言模型能够揭示结构、功能和运动，同时压缩来自进化的信息。

• Kohli 区分了机制可解释性与行为层面的理解。AlphaFold 2 约 90 GDT 的成绩本身并不够：如果没有经过校准的 pLDDT，模型可能表现得极其确定，把科学家引向耗时1年的错误路径，最终才发现预测不对。因此，用户需要知道模型的能力边界、局限和不确定性。

• 可解释性也取决于观察者。AlphaFold 2 可能已经超出人类的认知上限，但未来更大的模型如果能够读取其激活值，或许仍能理解它；与此同时，AlphaFold 2 发布后意外展现出识别无序区域的能力，也证明了它确实具备真正的泛化能力。

• 至于临床落地的时间表，Kohli 纠正了问题本身的前提：AI 已经贯穿药物研发流程。未来几年能否实现具有变革性的 10x 或 100x 加速，仍取决于能否解决更深层的生物学问题；Candido 认为，同时追求 10% 的改进和基于第一性原理的 10x 路径，才能发现渐进式思维可能错过的解决方案。