让新FDA提速：Marty Makary谈科学、权力与患者
摘要
Makary将FDA提速视为战略资产，而非行政卫生工作。 他表示，上任前10个月，FDA宣布42项改革、公开拒绝信、100%按期完成2025年用户费决定，并通过后台整合保留科学审评人员；FDA还宣布招聘1,500名新科学家，之后又称已有1,000名新科学家正在入职。使命是“更快带来更多治愈和有意义的治疗”，而不是与错误信息作斗争。
中美生物科技竞赛的胜负取决于压缩研发时间，而不只是保护主义。 Friedberg指出，中国企业在许可交易中的占比已从2022年的5%升至2025年的42%，中国如今发表的科学论文比美国多50%；Makary则将中国4周、澳大利亚6周的I期试验周期，与约翰斯·霍普金斯一项耗时18个月、仍未获批准的IRB审查作对比。他给出的答案是集中式IRB和合同机制、降低国内试验费用，以及用AI将FDA的完整性检查从60天压缩至1天。
最容易立即交易的改革，是重置临床开发经济学。 FDA正从默认进行2项关键性试验转向开展1项设计得当的试验，Makary估计这能为部分公司节省1亿至3亿美元；同时，FDA正在取消大量动物试验要求，包括单抗项目提交黑猩猩试验的正式要求——这类试验通常使用144只黑猩猩——并以计算模型和器官芯片系统替代。一名高管告诉他，这些节省意味着：“我们可以让通过大型关键性试验的药物数量翻倍。”
连续试验和实时监测，可能同时支持更早批准与更快发现伤害。 Makary希望采用贝叶斯分析和“云端终点”，用持续可见的疗效与安全性信号取代定期数据切割和巨型申报材料。他提到，Vioxx被认识到可能导致38,000人死亡前用了5年，阿片类药物开方持续了15年，这些都是大数据监测本应更早捕捉的失败：“我们现在用的是计算机，不是石板。”
细胞、基因和CAR-T疗法正在建立适配个体化医疗、而非批量生产药片的监管路径。 FDA正按疗法定制生产规则，取消部分批次的PPQ要求，并在无法开展随机试验时采用“合理机制路径”；Makary将婴儿KJ接受基因编辑治疗视为范本。CAR-T目前成本仍约为50万至100万美元，核心逻辑是更快复用已验证的平台；Makary则表示，他上任后立即叫停了一个将美国人的细胞运往中国编辑的项目。
Makary的食品与科研议程，将关注点从治疗转向代谢和环境成因。 他表示，儿童摄入热量的60%–70%来自精制碳水，38%的儿童患有糖尿病前期或糖尿病，40%患有慢性疾病；因此，修订后的食物金字塔将蛋白质、全食物和代谢健康置于更高位置。他还将NIH的变化描述为资金再分配，而非总量削减：从偏重遗传学和治疗的研究，转向食品、睡眠、学校午餐、微生物组科学和环境暴露。
疫苗重置是一套围绕层级、而非全盘否定建立的信任策略。 在比较20个发达国家后，政府确定了一份约38剂的“核心必需”清单，而此前美国建议总计72剂，同时保留所有疫苗的推荐和覆盖；Makary认为，当对COVID加强针的绝对化立场导致家长连麻疹疫苗也拒绝时，“38剂总比0剂好”。Friedberg追问各州建立竞争性免疫程序的问题，Makary给出的答案是科学谦逊，而非政治介入：有时说“我们不知道”才是负责任的立场。
药品降价政策同时攻击多个环节：国际定价、生物类似药壁垒、处方门槛、PBM和广告。 Makary将美国1,300美元的GLP-1药物与伦敦88美元的价格对比，承诺采用最惠国定价，并将首期价格设为149美元；他表示，生物类似药改革可削减超过1亿美元开发成本，并将周期从5–8年缩短至约2.5年或更长。FDA还发出1,500封广告执法信，希望在2026年将大量安全药物转为非处方药；除非消费级AI和可穿戴设备自动执行治疗，或声称具备“医疗级”准确性，否则FDA将维持宽松监管。
精读
1. FDA的新运行原则：延误本身就是可观察的伤害
Makary将自己的任命追溯到他在约翰斯·霍普金斯推动的医院价格透明工作：他的书进入了特朗普第一届白宫，相关提议最终成为行政命令，而特朗普在连任几天后邀请他担任FDA局长。他从中带走的教训是，政府能够落实“常识性的想法”。
他在COVID时期的异议构成了执政理念：Makary反对给幼儿戴口罩、要求低龄学生接种、让健康儿童反复接种加强针、否定自然免疫，以及在数据出现后仍长期关闭学校。他认为，更深层的失败在于“牺牲科学的基本原则，去质疑一切”。
与个别审评人员的匿名交流成了他的改革引擎。多数人提供不了太多信息，但偶尔有人会解释某个根深蒂固的流程“毫无道理”，并提出更好的做法；FDA据此推进改革，在10个月内宣布42项重大改革，并公开拒绝信，以暴露机构作出判断的依据。
面对FDA陷入混乱的报道，Makary用数字回应：在他上任前，FDA约有20,000名员工，其中2,000人在HR部门、1,500人在IT部门；整合行动保住了科学审评人员，人员流失率仍处于历史水平的5%–7%，他还描述了招聘1,500名新科学家，之后又称已有1,000名新科学家正在入职。旧有部门壁垒的一个象征是：一份药品文件曾被实体搬运于各中心之间，因为律师说它不能通过电子邮件发送。
2. 赢得生物科技竞赛，首先要修复国内I期试验
Friedberg的竞争框架非常直接：中国企业在许可交易中的占比从2022年的5%升至2025年的42%；3SBio与Pfizer的交易带来12.5亿美元首付款和最高60亿美元的潜在价值；中国发表的科学论文数量也从美国的一半，变成比美国多50%。
Makary承认这是一场竞赛，并表示美国政府接手时，美国正被中国、澳大利亚以及其他更快的司法辖区“计时击败”。保护主义措施或许有帮助，但他的首要答案是提升美国IND和I期试验的竞争力。
国内摩擦最典型的案例来自Makary自己的营养调查：约翰斯·霍普金斯的机构审查委员会花了1年半审查，仍未批准。中国可以在4周内开展I期试验，澳大利亚则是6周，因此他希望建立集中式IRB，并让医院合同覆盖整个网络，而不是逐个试验点谈利润空间。
FDA自身有时要花60天，才告诉申请人补充申请是否会被考虑，甚至只是确认材料是否完整。Makary希望用AI将完整性检查压缩至1天，并提高在海外开展I期试验的用户费；与此同时，FDA在2025年100%按期完成用户费目标日期，其生物制品评价与研究中心还在1个月内完成9项批准。
3. 1项关键性试验与更少动物试验，重置研发经济学
Makary梳理了传统阶梯：先提交IND，随后开展通常以健康受试者为对象的小规模I期试验，再在患者中进行有限规模的II期试验，最后开展大型随机III期关键性试验。FDA的新默认方案，是从2项关键性试验转向1项设计良好、控制得当的试验。
他的统计判断是，1项试验可以提供相同的统计效力，为部分公司节省1亿至3亿美元及大量时间。一名制药高管直接将其换算为项目吞吐量：“这意味着我们可以让通过大型关键性试验的药物数量翻倍。”
临床前改革针对的是那些既可能误导、又会拖延进度的要求。一项单抗项目通常会使用144只黑猩猩，但Makary表示，90%通过动物试验的药物最终会在人类安全性或疗效上失败；FDA已取消提交黑猩猩试验的正式要求，并推进计算预测和器官芯片测试。
一项优先审评券试点目前覆盖约18款产品，并在55天内作出首项决定。资格取决于已声明的国家优先事项，包括重大未满足需求、制造回归美国或可负担性；运行层面的修复，则是协调十几个审评办公室。此前，这些部门的员工几乎没有动力在长达1年的期限前完成工作。
4. 连续证据可以用更早获批换取更严密监测
除了混合I/II期和II/III期设计，Makary还希望开展采用贝叶斯统计的连续试验，FDA刚刚宣布将接受这一方法。通过“云端终点”，审评人员可以实时识别疗效或危险，而不是等待委员会每年2次的数据切割和又一份巨型申报材料。
连续的上市后证据是这笔交换的另一面。Makary提到，Vioxx被认识到可能导致38,000人死亡前用了5年；阿片类药物连续处方了15年，仍未识别出全国性的成瘾模式。大数据本应立即识别亚组、药物相互作用和安全性信号。
Friedberg用Waymo作比喻，点出了政治障碍：自动驾驶汽车可能减少95%的死亡，但一次显眼的事故就会主导报道。Makary的回答是，延误本身也带来风险——144只黑猩猩可能让一项疗法晚8个月问世，而一个悬而未决的问题需要“睡一晚再决定，而不是拖9个月”。
他表示，所有递交到自己办公桌、且有公司参与的Right to Try申请，他都签署了100%。边界仍然是安全与责任：患者不应面对由教会GoFundMe筹资、价格高达300万美元的“蛇油”，但只要存在可信信号，“我们凭什么说你不行？”
5. 细胞与基因疗法正在获得与患者规模匹配的规则
FDA正在用针对疗法和患者群体定制的要求，取代一套统一的生产规则。Makary特别指出，对批次强制开展PPQ运行，并不适合只为少数患者定制的细胞和基因疗法。
婴儿KJ接受基因编辑治疗，体现了“合理机制路径”。由于患儿数量太少，无法开展随机试验，FDA将科学平台和载体平台已被证实有效的证据，与具体干预措施结合起来；这正是Makary所称的“常识加金标准科学”，为个体化治疗建立一条路径。
随着CAR-T从血液癌症扩展至自身免疫疾病，它也可能受益于同样的灵活性，但当前价格仍约为50万至100万美元。Makary称这一疗法“令人难以置信”：患者自身的T细胞经过编辑后被回输，并被引导攻击特定靶点。
灵活性并不意味着放弃供应链控制。Makary发现，FDA此前曾批准将美国患者的CAR-T细胞运往中国进行基因编辑，再运回美国输注；“我们非常快地把这件事叫停了。”
6. 食品重置：用蛋白质和代谢健康取代脂肪教条
Makary表示，美国儿童如今摄入热量的60%–70%来自精制碳水，38%的儿童患有糖尿病前期或糖尿病，而主流指南提供的蛋白质约只有健康成长所需的一半。因此，政府围绕蛋白质和“真正的食物”倒置了食物金字塔；Friedberg提出素食主义者的反驳，认为坚果和豆类应得到更高位置，Makary对此表示认可。
他的因果链条并不接受单纯的行业俘获解释：食品公司遵循医学界通过廉价热量解决食物不安全的要求，为了规模化生产去除纤维，制造出在代谢层面等同于糖的谷物、面包和意大利面。反复的胰岛素峰值随后推动胰岛素抵抗和全身炎症，Makary认为这接近慢性疾病的根源。
饱和脂肪的争论体现了他对自我保护型教条的批评。在一项纳入9,000人的明尼苏达随机研究中，Makary称低脂组的心脏病发作反而更多，而不是更少；Friedberg补充说，研究结果被压制了16年，并引用首席作者的话称，结果“并没有像我们预期的那样出现”。
FDA也在着手堵住GRAS自我确认的漏洞。Makary表示，这一漏洞让超过1,000种在其他地方被禁止的化学物质进入美国食品供应链；Froot Loops甚至在加拿大和美国使用不同配方。不过，他告诉Friedberg，细胞肉和细胞海鲜并非注定失败：新产品仍会不断出现，而FDA注册机制能让监管机构掌握情况。
7. GLP-1治疗的是失败结果，科研资金应追逐根因
Friedberg问，随着测试拓展至约60种适应症，肠促胰素模拟物是否能覆盖60%的美国人。Makary没有认可这一预测，但表示食品体系已经失败：40%的儿童患有慢性疾病，高度工程化食品使肥胖不再只是“意志力问题”。
GLP-1模拟一种天然激素，增强饱腹感并减缓胃肠道蠕动。Makary表示，潜在的心脏和成瘾获益可能源于胰岛素抵抗与炎症减轻，但补充说“我们还要看”。他的监管立场仍是，FDA是“裁判”：有希望的效果仍需要产品快速、安全地问世。
谈到科研经费时，Makary明确表示，政府没有削减NIH一美元，也没有削减整体Medicaid预算；未来方案反而是将Medicaid增加2,000亿美元。Friedberg反驳称，个体科学家的拨款显然正在减少；Makary回应说，资金正在重新分配至食品、学校午餐、睡眠、微生物组科学、自身免疫触发因素和环境成因。
Makary称，在约470亿美元的NIH预算中，14%曾用于DEI研究，其中略高于200亿美元对外分配。他支持减少差距，但认为反复描述差距并不能改善可及性；更广泛的批评是，遗传学和下游治疗挤出了对病因的研究。
8. 38剂疫苗核心清单，是Makary对重建信任的押注
Friedberg说，在家庭没有暴露风险的情况下，他和家人拒绝了新生儿乙肝疫苗；Makary说自己也曾为新生儿面对同样的争论。Friedberg将相关暴露定义为日后可能发生的性接触或血液传播，Makary则嘲讽了这样一种文化：询问出生第1小时注射是否必要，就会让父母觉得自己“像个法律逃犯”。
在比较20个发达国家后，政府将约38剂确定为核心必需清单，而此前美国建议从出生至18岁总计接种72剂。所有疫苗仍然获得推荐和覆盖；这种层级安排，旨在防止人们对第6针COVID加强针的怀疑，蔓延为拒绝麻疹疫苗。
他用乳腺癌筛查作类比，提出反家长主义的论点：40%的符合条件女性没有接受乳腺X线摄影，但医生很少提供超声检查；他表示，超声能发现乳腺X线摄影可发现的90%–95%病灶，却因为不符合金标准而未被普及。“在人的实际处境中与他们接触”，可能比要求完美遵从带来更多保护。
Friedberg追问加州建立竞争性免疫程序、并将联邦改革描述为政治行动的问题。Makary没有提出外展宣传，而是主张保持谦逊，将“我们不知道”保留为有效答案；他提到1999年因肠套叠风险撤回轮状病毒疫苗，并表示轮状病毒不在核心清单中。大规模接种后，死亡人数已从每年3,000人降至1,600人，Friedberg将其四舍五入为约2,000人。
9. 药品可负担性贯穿参考定价、生物类似药与货架销售
Makary称美国药价是“伟大的美国骗局”：一款GLP-1在美国可能卖1,300美元，在伦敦则是88美元。最惠国协议的目标，是获得发达国家中的最低价格，包括将GLP-1治疗前3个月的价格定为149美元；他表示，其他国家承担了更多研发成本，而美国承担了其中60%。
生物制剂是药品支出中增长最快的组成部分，但生物类似药通常需要5–8年、约3亿美元才能开发完成。FDA计划将结构相似性按更接近小分子仿制药的标准处理，预计削减超过1亿美元研发成本，并将周期从5–8年缩短至约2.5年或更长，从而在Humira上市后仅有有限竞争的市场上“打开闸门”。
将安全产品转移到商店货架上，是另一种定价机制：透明价格以及哪怕少数比价消费者，也能约束市场。这还可以绕开不透明的PBM交易，包括Makary所称的某些经纪商——它们仅仅因为把雇主安排给福利管理机构，就能每张处方收取6.50美元。
拓展非处方药的测试标准很直接：没有滥用潜力、具备可接受的安全性、不需要实验室监测、不需要密切临床跟踪，也不能被用于制造非法药品。Friedberg对报销机制的质疑仍未解决；Makary承认保险公司必须现代化，但仍将转为非处方药列为2026年的主要目标，并引用估计称，美国60%的抗生素处方没有必要。
10. 新的执法边界针对的是医疗声明，而不是信息本身
Makary接受Friedberg关于广告可以提醒患者和医生关注新疗法的观点，但区分了信息告知与载歌载舞、为昂贵生物制剂制造误导性需求的广告。FDA的监管边界是“公平平衡”，而不是禁止药企发言。
在Makary到任前，FDA一个35人的办公室整整1年没有发出执法信；在他任内，FDA发出1,500封，其中超过100封为停止并终止信。机构还在堵住“充分提供”漏洞，防止广告商将风险信息转移到网站上；Makary则敦促企业把20%–25%的营销支出部分转用于降价。
AI也需要区分信息与干预。试图为每一条生成式内容认证，会让Google搜索都无法运行——“我们跑不过这头狮子”——因此，一般决策支持被放入消费级通道，而自动触发治疗或作出具体医疗声明的系统，则要接受FDA审查。
可穿戴设备可以自由报告心率、血压、血糖和其他生理参数。但一旦声称达到“医疗级”表现，义务就发生变化：FDA希望其先与金标准进行验证，之后患者才能依据读数调整药物。
11. Makary承认自闭症病因未知，但看到了真正的治疗跃迁
谈到自闭症病因时，Makary的回答非常明确：“我不知道。”但他仍认为，仅靠诊断变化无法解释加州男孩中已有1/12被识别为自闭症，也无法解释不同代际在重复行为和自伤方面的差异，因此环境和免疫学假设值得检验。
一种假设是，抗体阻断了血脑屏障处的叶酸受体；一些医生报告使用亚叶酸后出现临床改善。另一种假设涉及微生物组破坏。Makary指出，90%的血清素由肠道产生，平均每名2岁儿童已经接受超过2.5个疗程的抗生素。他还分别提到一项随机蛋白酶研究，以及JAMA发表的一项针对自闭症儿童的随机益生菌试验；他表示后者需要重复验证，也不知道结果是否真实。
他希望在任期结束前看到的成果，包括为1型糖尿病和ALS带来有意义的治疗，用PD-1阻断剂或KRAS抑制剂治疗癌症而无需手术或化疗，开发通用流感疫苗，以及为PTSD提供强效疗法。背后的个人紧迫感来自每年超过7,000名退伍军人自杀：“战争已经结束，但我们的男男女女仍在不断死去。”
审评人员告诉他，大约90%的早期项目都没有重大跃迁，但少数例外会触发即时优先券。他提到一种基因疗法与设备的组合，让约12名患儿中的几名恢复了正常听力；还提到一种多发性骨髓瘤疗法，他认为疗效是替代方案的3倍，治疗约2年后仍有约80%的患者无进展。FDA在24小时内联系了后一个项目的公司。“我们还在等什么？”