为什么一个拥有40亿个数据点的 Kaggle 数据集仍然无法胜过随机水平 — Ian Quigley，Leash Bio

摘要

• Leash 的优势据称不在复杂模型架构，而在成本低、表征扎实的实验数据。 RJ Honicky 称，公司只有10人；Ian Quigley 表示，Leash 已开发约2,000种蛋白构建体，完成约5,000次筛选，每次覆盖至少650万种分子。一次性委托 CRO 筛选可能要花10万美元，具体取决于需要多少人工协助。Quigley 认为，公司的护城河在于运营执行：“很多环节都可能出岔子。”
• Leash 的 Kaggle 竞赛显示，化学空间真正发生变化时，模型的预测能力会迅速消失。 竞赛发布的数据约有40亿次分子相互作用，远超当时最大的整合结合数据库；但约2,000支参赛队伍，没有一支能在化学差异最大的库上取得高于随机猜测的表现。Quigley 认为这反而令人振奋：“哇，这比我们想的难得多”，说明采集更好、覆盖更广的实验数据更有价值。
• 化学基准测试可能测到的是科学家的习惯，而非对物理规律的理解。 在1,815名化学家中，分类器以60%的准确率将真实作者列入前5个猜测；仅用作者概率表示分子，对 ChEMBL 活性的预测效果与化学表征相近。两者结合也没有显著提升表现。Quigley 认为，这说明模型“学到了很多社会学规律”。
• Hermes 展现了一定的外部迁移能力，但其失效模式仍在指导 Leash 的实验设计。 这款简单的嵌入加交叉注意力模型只用内部生成的数据训练；在 Quigley 估计涵盖1,300万次测试、约500个靶点的结合评估中，表现与 Boltz 大致相当。Quigley 将注意力图解读为模型记住了蛋白质的“绰号”，而非理解其功能；工程化突变拓宽了模型的注意力范围，但规模化能否奏效仍是“我们希望如此”。
• 新的机会在于搭建一个以物理实验为基础、能以数据库速度运行的推理沙盒。 Ian 描述的智能体从10个结合分子和10个相近的非结合分子出发，再挑选分子来检验假设。RJ Honicky 表示，智能体有100个分子的查询额度，并能在实测的650万分子库中找到最佳结合分子。实验早已做完——“就像代码沙盒”——因此这是在有限实测空间内的早期证据，不是无限制的药物设计。
• 结合预测仍受化学覆盖度、DNA效应和效价校准不充分所限。 在 Leash 的实验中，较容易的命中分子约有90%在脱离 DNA 后重新合成仍能奏效，较难的则约为50%；测序读数更适合比较相对排序，难以可靠测出结合常数。被问及当前化学覆盖度是否足够时，Quigley 的回答是：“远远不够。”
• 小鼠结果支持的是合作推进策略，而非临床疗效结论。 在少数系列中，Leash 用6个月就从库筛命中分子推进到良好的小鼠 PK/PD，炎症相关细胞因子的变化也符合预期靶点作用。Quigley 称，公司手上有针对约700个靶点、可能具备选择性的起始分子，并正围绕新实体洽谈合作；他将这些机会称为“零星的金子”，但没有披露人体结果或明确临床时间表。
• AI 的广泛上行空间，取决于能否把知识迁移到廉价筛选本来就能找到的分子之外。 Quigley 承认，对已经筛过的靶点，Kosuri 悖论确实成立：“这个东西不需要模型。”他期待的回报是加快优化、形成可迁移的化学推理能力；而主持人提出的经济难题仍在：发现阶段可能只花几百万美元，成功药物的后续开发却要花2亿至10亿美元。

精读

1. 小分子覆盖面广，安全性问题也更复杂

• Leash 测量小分子与蛋白质的结合情况，用这些测量结果训练模型，再把筛选出的化学分子交给合作方推进药物项目。RJ Honicky 称公司只有10人；Quigley 表示，Leash 已开发约2,000种蛋白构建体，完成约5,000次筛选，每次覆盖至少650万种分子。他估算，单次委托 CRO 筛选可能要花10万美元，具体取决于需要多少人工协助。
• 小分子的治疗优势在于适用范围广、使用方便：它们可以做成药片并进入细胞；较大的抗体和蛋白质疗法则难以口服，也难以进入细胞内部。Quigley 认为，蛋白质药物设计进展更快，是因为已有足够的数据；小分子领域还“远未达到”同等水平的预测能力。
• RJ 提醒，药物“能到处走”有利也有弊。进入细胞、抵达肿瘤，甚至可能更容易穿过血脑屏障，也会增加毒性风险。Quigley 提到肝脏问题和心律失常；为了消除一种风险而修改分子，可能损害它原本想要的活性。Leash 希望通过筛查潜在的脱靶蛋白，提前发现这些问题。
• 覆盖目标很明确：“我们的愿景是筛过每一种蛋白质”，而且不限于人类蛋白。不同物种之间的差异，可能帮助判断该做小鼠还是大鼠实验。细胞行为，例如穿过细胞膜，则又隔着一层生物学复杂度；Quigley 希望未来能用具备生物物理基础的模型，在较小数据集上微调，处理这类任务。

2. DNA 编码把混合化学库转化为测序数据

• Quigley 用鱼钩解释 DEL：把蛋白质固定在磁珠上，将磁珠浸入带有 DNA 条形码的混合化学物中，再取出磁珠、清洗，最后测序读取附着分子的条形码。与在单独的试管或孔中逐一测试化合物相比，混合筛选省去了大部分大规模筛选的物流负担。
• 组合式构建带来规模。数千或数万个构件，可以组合出数百万种分子。这样的设计限制了化学结构的范围，但也便于比较：许多分子只差一个组成部分，因此更容易找出究竟是哪一部分促成结合，而不只是观察整个分子是否有效。
• Quigley 表示，传统逐个排列的化合物库规模通常止步于几百万；最大的一座 DEL 曾包含40万亿个分子。不过他提醒，这种规模的库也会遇到问题。
• Leash 的测量理念刻意保持简单：“测 DNA 序列也是一种拍照方式。”Quigley 认为，在生物学与机器学习结合的场景中，成像和测序是真正可扩展的读数方式，不过蛋白质组学研究者可能有不同看法。测序成本下降会直接影响 Leash 的建库策略；经历一段相对停滞后，新一批测序公司的竞争又推动价格下行。

3. 条形码对照有助于区分化学信号与实验伪影

• 富集测量不能只看回收了多少 DNA，还需要对照。Quigley 介绍，Leash 会设置对照，排查分子是否只是黏在磁珠上，或是广泛、非特异性地黏附蛋白质。PCR 也会带来偏差，因为某些序列扩增更快；独特的序列标签可以帮助 Leash 将扩增出来的拷贝折算回原始观测事件。
• DNA 本身也会参与结合：许多蛋白质天然就会结合 DNA。为此，Leash 会用32或48种不同条形码编码同一种小分子。如果其中一种编码的富集程度明显高于其他编码，信号就可能来自蛋白质识别 DNA，而非识别化学分子。有时，富集序列还能对应到某个转录因子已知的结合基序；这虽是实验伪影，也能证明蛋白质确实被正确制备出来。
• 混合合成过程中可能发生不完全反应，导致条形码预期对应的化学分子与实际产物不一致。Leash 会围绕这一风险设置生产质控。Quigley 不认同逐个排列的化合物就一定更干净：他说研究发现，这类化合物的标签“通常有20%到30%是错的”，他认为与 DEL 相当，“甚至可能更差”。

4. DNA 上测量与脱 DNA 后测试回答的是不同问题

• 主持人提出带有 DNA 标签会不会太笨重，挡住结合口袋、造成假阴性。Quigley 的回应取决于模型要回答什么问题：“我们知道它在那里，也不会假装它不存在。”Leash 会标出 DNA 的连接位置，作为占位符，而不是让模型把带标签的化合物当成未标记分子。
• 药物项目最终仍需摆脱 DNA。Leash 会在脱离 DNA 后合成有潜力的化学分子，并用功能实验测试。Quigley 表示，在他们的实验中，较容易的案例约有90%能奏效，较难的约有50%；他明确承认，其他团队的经验不同，去除条形码也可能改变分子行为。
• 训练层面，Leash 更谨慎地强调：系统能重复测到稳定的物理信号。不同月份用新批次蛋白质和新合成的库重新测试，得到的命中分子大多相同，排序也大致一致。因此，即使带标签的体系并不等同于最终药物，它仍能用于训练。

5. 筛选广度改变了 DEL 实验的激励机制

• Quigley 表示，过去测序成本高，DEL 筛选通常被当成一项重大投入，常留给其他方法都失败后仍难以攻克的靶点。团队可能花2到6个月制备并表征蛋白质。要尽可能找到任何可用命中分子，最直接的做法就是使用尽可能大的化学库。
• Leash 则用每座库筛数百个靶点，研究库本身的表现，而不是只看它对一个难搞蛋白的结果。有一座名义上相同的库，在不同生产批次表现不同；只有大范围筛选才暴露出反复出现的化学基序。理解这些化学模式，也有助于排查蛋白质制备问题，使实验本身成为持续积累的诊断信息来源。
• Quigley 和联合创始人 Andrew Blevins 将基因组学方法经验，以及在 Recursion 多年踩坑的教训带进了这个问题。他们会主动寻找噪声测量中的“作弊”机会，例如模型能否预测数据来自哪台仪器。Quigley 说：“我们对需要追查的噪声来源特别敏感。”
• Brandon Anderson 的态度反转值得一提：他曾对一位 Leash 的天使投资人说：“这笔钱你再也拿不回来了。”但在播客中，他承认：“我错了。”

6. Kaggle 竞赛区分了熟悉化学与真正的泛化能力

• Leash 竞赛发布的数据约有40亿次真实物理相互作用，由一个人在 Quigley 的地下室公寓里测得。约2年前，BindingDB 汇总的蛋白质—小分子数据还不到300万条。主要竞赛库由上海的 AlphaMa 提供，含约1.3亿种分子，共享一个三嗪中心结构，外接3条侧臂。
• 最容易的评估允许训练集和测试集中的分子共享一个构件，其余侧臂不同。更难的拆分不共享任何构件，但仍保留三嗪中心结构。这些设计既给参赛者留出可以取胜的台阶，也逐步提高难度，而不是只用一次随机训练集—测试集划分。
• 最难的评估使用了另一座由 Leash 设计的库：没有共同的中心结构，也没有共享构件，连接化学也不同。该库没有纳入公开评估；参赛者事前也不知道这3档难度的设置。
• 约2,000支队伍参赛后，共享构件的化学空间表现尚可；在共享中心结构的层级，部分靶点的结果也有所改善。但到了差异最大的分子库，“没有人比随机猜测更好”。连冠军也没通过这项测试；前5名中有3份提交是“噪声很大的教程笔记本”。

7. 竞赛结果推动团队扩大蛋白质覆盖、改善测量质量

• Quigley 承认，Leash 当时认为当前共折叠技术的进展有约5%的概率会让公司变得多余。结果暴露出的难度反而让团队觉得判断获得了验证：“我们这里对苦涩教训深信不疑。”如果可规模化测量能提供可靠信号，看起来正是该“加大投入”的时候。
• 预算决策并不只是“测更多分子”。Kaggle 竞赛只覆盖3种研究充分的蛋白质，反而凸显了还需要更多靶点。与约1亿种化合物组成的大库相比，团队认为把较小的库表征得更好更有用。Quigley 对比了“3种蛋白质对10亿种化学物”和“数千种蛋白质对几百万种化合物”：两个维度都很重要。
• 分子表征也有一项实用发现：基础 SMILES 字符串“基本上胜过其他一切”，尽管优势并不“碾压”。SMILES 是把分子图遍历过程编码成文本，并不包含分子固有的3D坐标；更复杂的表征并没有带来足够理由让团队改用其他方案。
• 怀疑者质疑是否有强劲对手参赛。Leash 随后开放了所有数据，包括原始读数、二元标签和评估集，统一放在 Polaris，方便外部独立处理和测试。Quigley 仍在邀请挑战者：“如果有人觉得自己很厉害，那就请拿结果出来”，因为公司希望有人把这个问题解决。

8. Hermes 用简单架构对照更严格的基准

• Hermes 最初是为快速迭代训练方案而建，并非一开始就追求最先进模型。它结合 ESM 蛋白质嵌入和 ChemBERTa 分子嵌入，通过交叉注意力连接两者，再预测二元结合标签。Quigley 称架构“极其简单”；ChemBERTa 提供的是基于 SMILES 词元的表征。
• RJ 指出，MLP 还要更简单。Quigley 解释，早期研究发现，即便打乱位置坐标，一些图模型仍能保持性能。Brandon 将此称为“毕加索问题”：模型可能认出局部特征，却不理解它们如何排列。交叉注意力提供了让分子特征与蛋白质残基有效互动的机会，但并不保证这种互动一定发生。
• 因此，评估要按化学距离逐级拉开。只把构件身份留出还不够，因为训练集和测试集中可能仍有极其相似的构件。Leash 会按相似度对构件聚类，并确保训练集与测试集不共享整个簇。在这一更严格的设置下，表现会下滑，暴露出表面泛化有多容易被高估。
• XGBoost 是反复使用的基准检查。训练集与测试集共享的构件从2个减至1个、再到0个，XGBoost 表现随之下降；按构件簇拆分后又进一步下滑。相比之下，Hermes 在这些设置下表现“相当稳定”。关键并非简单基准模型不够强，而是“得离开分布相当远，XGBoost 才会真的崩掉”。

9. 化学家的个人风格可能伪装成化学理解

• 这个作者识别项目起于一位药物化学家路过 Recursion 的 Quigley 和 Blevins 时说：“嘿，看起来像是 Stuart Schreiber 的分子。”仅凭结构识别创作者这个念头，在 Blevins 心里盘桓了6到7年：模型能否识别科学家，并推断其意图？
• Leash 汇集了1,815名化学家在 ChEMBL 上的分子；Quigley 回忆，筛选门槛大约是发表超过30篇论文、拥有600个分子。分类器预测作者的前5名命中率达到60%。被混淆的化学家往往共享论文或任职机构，这与个人风格、以及学徒继承导师偏好的现象相符。
• 更严格的测试从活性预测模型中移除了显式化学表征。每个分子只用一个约有1,800个维度的向量表示，内容是创作者概率。用这些向量预测 ChEMBL 活性，效果与化学表征相近；两者结合也没有显著提升。Quigley 的解读是：“它学到的不是地面真相”，而是科学家的选择与个人印记。
• 这不是在指责化学家工作做得不好。他们的目标是尽可能少用几个化学系列找到药物，而不是产出无偏的训练语料。关于成本、可行性、可用构件和预期失败的未记录决策，都会影响最终合成什么分子。Quigley 提醒：“如果你用这些尾气来训练模型，可能就要出问题。”

10. “聪明汉斯”揭示为何漂亮的基准成绩可能误导人

• 偏爱的构件会变成一种社会学特征。Quigley 说，化学家会重复使用曾在临床项目中奏效、或看起来有助于改善溶解度的结构。模型学到的可能是科学家的信心和习惯，而不是新分子为何能结合的物理原因。
• Brandon 举出的具体捷径是分子量。化学家找到命中分子后，会添加基团来增强结合，再加其他基团改善溶解度等性质；成功分子于是不断变得更复杂。Quigley 回忆，按分子量建立的基准在 CASF-2016 中并列第一，或与第二名非常接近。RJ 强调，这是数据集的特征，不是化学本身的普遍规律。
• Quigley 提到“聪明汉斯”这匹看似会数学的马。它能敲出正确答案，直到提问者不知道答案为止；原来它读取的是人的姿态和细微表情，而不是在算术。化学模型也可能看似能力出众，实际上只是像汉斯一样“读”数据创造者的表情，并没有解决底层问题。

11. 外部验证显示模型有迁移能力，但没有解决物理理解问题

• Hermes 只用内部生成的测量数据训练，因此 Leash 可以把外部数据集用于评估，而不是训练。Quigley 估计，论文涵盖约1,300万次测试和约500个蛋白质靶点。在结合预测任务上，Hermes 的表现与当时领先的结构模型 Boltz 大致相当；他也强调，Boltz 能做很多 Hermes 做不了的事。
• Brandon 问 Boltz 是否用过评估数据训练。Quigley 表示，部分训练子集的边界并不清楚。许多评估来自 Boltz 团队，Leash 又额外加入了更多分子。不同蛋白质家族上的相对优势并不一致；Quigley 怀疑这反映了训练数据分布，或某种记忆效应，而非某种架构在所有情况下都更强。
• BRD4 提供了一个有启发性的案例：一座正交化学库中有个分子，与 PDB 晶体结构里已记录的 BRD4 结合分子完全相同。面对差异较大的化学结构，Hermes 表现不佳，Boltz 则表现完美。Quigley 怀疑 Boltz 见过这组蛋白质—分子结构。“那就说得通了”是他的结论，并非声称这个对比证明任一模型理解物理规律。
• 被问及这是否验证了更广泛的规模化路线时，Quigley 回答：“我们希望如此。”下一步会刻意关注活性悬崖：结构几乎相同的分子或蛋白质，行为却截然不同。他用“魔法甲基”来概括这类现象，但也提醒这说法“有点神秘”：一个小小的化学基团，是否存在、位于何处，都可能决定分子是否有效。

12. 突变筛选主动制造缺失的强阴性样本

• Quigley 表示，当前共折叠模型可能过不了直接的结合口袋测试：用数字方式把口袋“灌满水泥”、移除口袋，或把它扩大，模型仍可能把分子放在原来的口袋位置。结构数据集缺少有力的阴性样本；成功的蛋白质—分子复合物，并不能教会模型所有能破坏相互作用的方式。
• Leash 用实体实验检验这一点。先筛一次完整蛋白质，再加入高浓度的已知口袋结合化合物并重新筛选，观察哪些化学系列被挤出。随后对口袋中的一个氨基酸残基进行突变，再筛一次。如果两种操作都让同一系列消失，就形成相互印证的证据，表明这些化学分子使用了已识别的口袋。
• 明显的反对意见是突变可能破坏整个蛋白质。Quigley 的对照方式是看其他结合在不同位置的化学系列是否仍保持完整；如果还在，就说明突变没有摧毁所有相互作用。Leash 会做数百次这类筛选，忙碌的一周能筛约100种蛋白构建体。突变也可能增强结合，或为不同化学分子创造新机会。
• 展示的图表说明了后一种情况：一种突变增强了若干相关分子群体的结合，另一种突变则让这些分子群体彻底消失。由于 DEL 中有数百种近似分子，横跨多个化学系列，重复观察到群体变化，就能比单个命中分子消失更有力地把一个小分子侧基与一个蛋白质残基联系起来。

13. 注意力图发现 Hermes 在给蛋白质取“绰号”

• Leash 原本以为 Hermes 会关注结合口袋，或至少关注保守的功能区域。实际情况是，模型盯上了功能区之外、长度很短且不保守的片段——这些序列可以用来识别蛋白质，却不能解释其行为。Quigley 的解读是，Hermes 给蛋白质编了个“绰号”：记住10或12个有辨识度的氨基酸，再调出对应的结合行为。
• 工程化突变打破了这种捷径，因为几乎相同的蛋白质现在会产生明显不同的结果。加入突变数据并重新训练后，Leash 看到注意力分布均匀得多。Quigley 希望团队从中吸取的教训不止适用于某一个基因：模型应该发现“绰号”策略不再可靠，而不是只记住另一个识别标记。

14. 语言智能体把实测化学变成算力速度的实验

• Quigley 的新方向是用可读英文表示分子、蛋白质及其行为。Leash 使用 Qwen 和 GLM 等开源语言模型，教模型理解结构描述、分子间差异，以及结合分子与强阴性分子的区别。不断扩大的活性悬崖数据集，提供了基于可重复物理变化的推理轨迹。一个智能体从10个结合分子和10个相近的非结合分子出发，提出结合分子为何有效。
• 智能体可以挑选5或10个分子来检验假设，收到结果后再修正解释。这些都是对已完成实验的数据库查询：“它会马上得到答案，就像代码沙盒一样。”RJ Honicky 表示，目前的智能体有100个分子的预算，能从650万种分子中找出结合最好的分子。Quigley 认为，这一方法已经显露出令人鼓舞的早期信号。
• 规模对比对象是药物化学家的构效关系研究：一个人职业生涯中可能研究几十个，或许50个分子；Leash“上个周末”就提取了超过1万条构效关系。Quigley 认为，自然语言“看起来”是一种有用的正则化手段，因为给 Hermes 增加参数，也可能让它记住突变体。他认为这种推理方法“更不容易陷入记忆问题”。
• RJ 追问，为什么避免走捷径也能改善答案。Quigley 提到模型能快速得到反馈，也能作出人类不会选择的决定：“它必须有反事实，也必须会犯错。”混合测量能提供这些替代路径，而不是只记录化学家偏好的那一条。沙盒目前仍限于已筛过的化学空间；从目录中订购新分子并重新测试，是未来的扩展方向。

15. 化学覆盖与效价测量仍有不少缺口

• RJ 问 DEL 是否更偏向平面分子。“取决于构件，”Quigley 回答。Leash 使用分叉形、Y 形、线性和类似大环的结构。DNA 的连接位置、可用构件和兼容的组装化学都会限制结果；一座库可能适合某类靶点，却不适合另一类。
• Brandon 质疑，在常被描述为 (10^{40}) 或 (10^{60}) 的化学空间里，650万种分子到底够不够。Quigley 提到模型能迁移到外部 ChEMBL 化学空间，但并不认为当前覆盖足够：“远远不够。”路线图需要在两者间权衡：用粗粒度多样性覆盖新靶点结构，用细粒度变化捕捉活性悬崖。
• 可用构件是实际限制之一：要把一个环上的氮原子逐个换到不同位置，可能需要定制合成。Quigley 对脆弱的连接化学没那么担心。过去约4年里，DNA 兼容的合成方法已从容易被消化的酰胺键，拓展到碳—碳键和碳—氮键。
• 相对效价比绝对结合常数更容易测。重复筛选能得到相近排序，但测序读数不能直接可靠地给出 (K_D) 值。Leash 正在增加 SPR 生物物理测量，并探索用于校准的效价梯度；Quigley 说：“我不会说我们已经做到了。”此外，一些过去未被认为会结合 DNA 的蛋白质，实际也会结合 DNA，这进一步增加了结果转化的难度。

16. 小鼠结果推动合作，但没有给出临床时间表

• Quigley 表示，在少数化学系列中，Leash 用6个月就从库筛命中分子推进到良好的小鼠 PK/PD，中间只经历了少数几轮药物化学优化。一种针对炎症的化合物按预期改变了血液中的细胞因子。这说明药物有暴露量，并产生了预期活性的生物标志物；节目没有披露人体疗效结果。
• 被问及速度从何而来时，Quigley 部分归因于起步时就选用了类似药物的化学结构。库的设计借鉴 Thompson 抽样：生成可能的库，按优化函数评分，再选出较小的一座。目标不只是扩大库规模，还包括获得预期结合、避开其他靶点，以及预测 ADME 性质。
• Brandon 问“什么时候轮到人类试验？”，得到的是流程说明，而非日期。Leash 正在讨论合作伙伴关系和新的实体，推动部分项目向前发展。确定开发候选药物、建立生产流程、完成更多安全性工作仍需时间；发现引擎再快，也免不了后续这些要求。
• 过程中产生的副产品本身也可能有价值：“没人想卖政治理论之类的推理轨迹”，但 Leash 拥有化学起始物料。Quigley 认为，公司对约700个靶点都有“看起来相当有选择性”的分子。这些机会的经济价值各不相同，也不是打算同时推进的项目，而是一路上捡到的“零星金子”。

17. 药物发现经济学凸显可迁移模型的价值

• 主持人提出的难题是，药物发现只占药物开发成本的一小部分：对于最终成功的药物，从发现到后续开发的投入可能是几百万美元对比2亿至10亿美元，具体取决于适应症和测试要求。即使考虑失败的候选药物，Leash 解决的是否真是经济上最重要的瓶颈？
• Quigley 认为，某些早期问题本身就很有价值。细胞因子靶点可能有很强的遗传学证据，也已有成功的抗体疗法，但小分子仍难以成药。若能用药片替代输液，还无需冷链运输，会是很好的结果。他说 Leash 已针对若干这类细胞因子找到有选择性的分子，同时承认后续仍需要大量资金。
• 他也承认存在“路灯效应”：当前可规模化的测量更容易用于早期生物学，而非数百万只小鼠或临床试验。主持人说，最终的预言机可能需要小鼠和临床数据；Quigley 回答“也许”。对已充分验证的靶点而言，如果 ADME 和脱靶预测足够好，也许不必先有临床数据，就能直接进入小鼠研究。
• Brandon 提出的“Kosuri 悖论”是：如果廉价实验已经能找到分子，为什么还需要模型？Quigley 承认，对已经筛过的某个靶点，“那个东西不需要模型”。他期待的回报是加快优化，并把推理能力迁移到未筛选靶点、农业、兽医学或材料领域。只有化学理解能广泛泛化，未来才可能逐步不再需要继续筛选。

18. 流程纪律构成护城河，纯化是下一个瓶颈

• 被问到资金更充足的实验室为何不能在规模上超越 Leash 时，Quigley 提到多年实验踩坑积累的经验，以及识别问题所需的团队文化。团队需要无摩擦的元数据工具、历史数据对比机制，以及持续追查批次效应的习惯。Leash 重建了筛选流程和大部分蛋白质表达流程，并加入了质量代理指标。他的说法是，复制这些能力需要时间，而不是更多资金永远无法竞争。
• 最好的例子是类似 lumacaftor 的化学分子。这类化合物反复命中特定蛋白质制备物；团队调查表达条件后怀疑，命中情况与蛋白质错误折叠有关。Leash 如今把这种模式视为警讯：“那个蛋白质可能没折叠好。”这类数据可能会从训练集中剔除，再用更合适的条件重做实验。诊断线索来自对反复出现的意外化学系列保持警觉。
• Quigley 希望测序成本“断崖式下跌”：“测序更便宜，测更多分子”，直接符合公司希望增加化学分子和测量数据的目标。他把这一趋势视为正在产生帮助的现实，而非尚待实现的设想。
• 更具体的愿望是实现大规模并行的小分子纯化。HPLC 等常用纯化方法，无法按预期规模提供足够纯净的化合物。若纯化更容易，Leash 就能把大量 DEL 命中分子送入不同实验，“对所有这些测量做正交验证”，从而提高团队对结果的信心，并在刻意采用的非传统主要读数之外增加验证手段。