第199期｜2026年10月16日

摘要

• 指数走强掩盖了大量成分股的疲弱，也掩盖了一轮历史性的降总敞口。 XBI年初至今仍上涨20%，但已从8月高点169回落至约146；XLV年初至今的涨幅则从7%加速至15%。高盛主经纪商数据显示，对冲基金在过去8周中的6周减持生物科技风险，累计降总敞口为5年多来最大。
• 眼下的问题在于资金流和市场情绪，而非整个板块估值泡沫。 拥挤多头被抛售、拥挤空头被回补，形成自我强化的循环；没人愿意去“接飞刀”，因为股价还可能再跌10%-15%。Skorney的估值判断是，市场早已远离投资者还能“拿一张餐巾纸上的临床前构想，就以10亿美元IPO”的年代。
• 并购仍是最明确的潜在转折点，但利率和基金结账周期或许得先过关。 Matteis认为，收购能带来外部验证和FOMO情绪，推动买盘回归；Werber则指出，许多基金10月31日年度结账、中期选举以及再度加息，仍是悬在市场上的压力，后者可能发生1次、甚至2次，年内至少会有1次。与此同时，ETF表现强劲，反而加剧了专业基金的压力，因为它们持有的个股表现落后。
• IPO窗口仍然敞开，但越来越青睐临床催化剂和差异化技术。 TRex Bio融资1.17亿美元，Iambic Therapeutics融资1.5亿美元，City Therapeutics将融资额上调至2亿美元，2026年生物科技IPO的非官方数量由此达到约28家。Becraft明确表示，投资者看重的是IP和执行壁垒，以及能够降低风险的临床证据。
• Bristol的admilparant III期试验支持LPA1在IPF中的作用，但剂量反应仍未完全厘清。 低剂量达到统计学显著性，高剂量则没有；小组仍认为药物很可能获批，市场规模也可能很大，因为更好的耐受性或允许联合用药。Contineum股价盘前一度上涨20%，随后转为下跌逾25%；投资者质疑更广泛的受体覆盖能否带来差异化，而公司自己的读出要等到2028年。
• 免疫学领域既有平台验证，也有对“不要把II期生物学外推过头”的警示。 Mirum的Livmarli在更多儿童胆汁淤积性疾病中持续降低瘙痒；3个竞争中的乳糜泻项目也都显示出早期组织学和症状改善。相比之下，argenx在III期无效性分析后终止了Vyvgart治疗干燥综合征的项目，印证了Werber的判断：“驱动生物学的不是某一个单独因素。”
• 中枢神经系统递送和癌症疫苗带来了本周上行空间最大、但仍待验证的技术读出。 Arrowhead通过转铁蛋白siRNA药物偶联物使脑脊液tau降低超过80%，但脑脊液指标下降未必能预测tau-PET或临床获益。Moderna/Merck即将公布的ESMO数据让“mRNA重新回到讨论桌上”，但Becraft强调，试验缺少非特异性mRNA对照，也仍需证明获益不止于已切除的黑色素瘤。

精读

1. 被迫降总敞口，让拥挤仓位陷入恶性循环

• Suvannavejh点出了矛盾：XBI年初至今仍上涨20%，但目前约在146，较上一期节目时又回落约700个基点，远低于8月下旬169的高点。与此同时，XLV涨幅从7%加速至15%，显示资金正从生物科技轮动至其他医疗保健子板块。

• Skorney将降总敞口定义为多空基金缩减整体风险敞口，例如把20亿美元的投资组合降至15亿美元：卖出多头、回补空头，未必是出于基本面判断。专业基金仓位过于拥挤，使这一机械过程的冲击格外剧烈。

• 一家基金减仓时，拥挤多头下跌、空头上涨，拖累持仓相似的其他组合，进而促使更高层级的风险管理人员也削减总敞口。即便是只做多的投资者也可能加入抛售，而潜在买家则选择观望，不愿“接飞刀”，因为股价还可能再跌20%-30%。

• Skorney开玩笑说，从6月以来，市场每隔两周就让人觉得压力快结束了，像电影《The Money Pit》里的施工队一样没完没了。高盛主经纪商的一张图表更凸显了这一点：对冲基金在过去8周中的6周减持生物科技风险，累计降总敞口为5年多来最大。

2. 仅凭便宜，扭不转由恐惧和资金流主导的市场

• Matteis描述了投资者的行为僵局：大家喜欢这些持仓时，股价比现在高30%；如今又看到了有吸引力的催化剂，却担心资金流驱动的下跌还会再带来10%-15%的跌幅。“大家都在等别人先动”，因为没人知道这场抛售何时才会停止。

• 并购可能成为那个先行动的信号：它能验证优质公司已变得便宜，并触发FOMO情绪。Matteis称“并购治愈生物科技熊市”是老生常谈，但除了交易落地或单纯等时间过去，他看不到同样明显的催化剂。

• Werber认为，许多基金10月31日年度结账后，压力可能有所缓解，之后还有中期选举；但他强调，利率一直是板块反复承压的来源。他认为再加息很可能发生，甚至可能加息2次；年内至少会有1次。综合型投资者也在讨论民主党若横扫选举，是否会带来AI监管并改善生物科技情绪；围绕Isomorphic Labs估值可能达到500亿美元的猜测，则让这场讨论进一步升温。

• Skorney认为，股票确实比以前便宜，虽然还没有便宜到2023年的程度，但“离泡沫很远”：市场已不可能再把“一张餐巾纸上的临床前构想”拿去IPO，估值10亿美元。可没有近期催化剂，光有价值很难吸引资金；Werber还指出，ETF驱动的交易很大程度上不看估值，即便数据不错，股价也可能原地踏步甚至下跌。

• Werber还提到，XBI市值最大的25家公司表现不错，部分受Twist带动；Twist是一家由AI驱动的诊断公司。但与此同时，许多基金的底层持仓并未跟上，基金经理不得不向LP解释：为什么自己的业绩没有反映出板块指数看起来那么强劲的表现。

3. IPO市场仍在运转，开始筛出真正有差异化的公司

• TRex Bio融资1.17亿美元，围绕其Treg I期项目及与Lilly、J&J的合作展开。以AI驱动肿瘤研发的Iambic Therapeutics融资1.5亿美元，公司有一项针对HER2突变癌症的I期项目，并与多家制药公司建立了合作。

• City Therapeutics将发行规模上调至2亿美元，Suvannavejh统计的2026年生物科技IPO非官方数量由此达到约28家，市场正朝着30多家迈进。City已分别与Bausch + Lomb和Biogen合作开发临床前眼科和神经科项目，另有一项自有的I期血栓栓塞性疾病候选药物。Frazier Life Sciences旗下一个新SPAC也已上市，尽管已公布的战略并购近期趋于沉寂。

• Matteis说，7月和8月私营公司的融资沟通开始让人想起2020年：非常早期的公司也在问“为什么不能是我们？”，并考虑反向合并。6周后，随着公开市场环境骤变，这类电话已经少了很多。

• Werber将仍在排队的公司分成几类：有新数据、正处风口的公司；项目已经推进太远、无法停下来的公司；以及缺资金、不得不试探窗口的发行人。Becraft认为它们的共同点是“质量与创新兼顾”：技术有差异化、有可防守的IP和执行壁垒，并且有近期临床催化剂，而不只是平台听起来有意思。

4. Bristol验证了LPA1在IPF中的作用，但剂量反应争议未解

• Matteis认为，Bristol的admilparant III期结果对公司是利好，科学上却有些棘手：低剂量达到统计学显著性，高剂量没有。考虑到IPF仍有大量未满足需求，他认为很难排除药物获批的可能；但Bristol没有公布具体临床数据，要等到可能在春季召开的医学会议才能作出完整判断。

• 商业机会可能相当可观：IPF药物的年销售额有望达到数十亿美元，但现有治疗仍无法阻止患者病情进展，而且耐受性也可能不佳。耐受性更好的LPA1药物或许能与其他药物联用；目前的吡非尼酮和尼达尼布等药物则很难叠加使用。

• Contineum股价盘前一度上涨20%，最终收跌逾25%。公司的逻辑是，更广泛的受体覆盖可能提升疗效；但Bristol看似出现的“剂量反向反应”——也可能只是反应趋平或统计噪声——让投资者开始质疑这种差异化，而Contineum自己的试验要到2028年才读出。Matteis说，公司每日一次的给药方式至少可能构成优势。

• Skorney提醒，IPF的病理生理机制仍未被充分理解，II期结果向III期转化也屡屡失败。他在吡非尼酮监管问题上吃过苦头，Werber则回忆起Galapagos的自体毒素项目在2项III期研究中都出现死亡率失衡；这些经历都说明，不能说这一类药物的风险已经完全排除。与囊性纤维化不同，IPF并没有同样清晰的遗传学和药理学图谱。

5. Mirum扩展已验证的症状药物布局，乳糜泻则开启新战场

• Mirum的Livmarli在一项覆盖多种儿童胆汁淤积性疾病的III期篮式试验中，持续降低患者瘙痒程度，其中胆道闭锁患者占比最高。Skorney估计，美国和欧洲约有2,000名胆道闭锁患者可能适用，其他较小亚组合计或再增加约2,000人。

• Skorney认为，更广泛的证据表明，IL-10抑制剂能够缓解胆汁淤积性瘙痒。Mirum的成人候选药物volixibat针对PBC的关键性试验将在未来数月读出；公司还计划明年上半年提交PSC的新药申请，Skorney称目前尚无获批疗法。

• Werber称乳糜泻是“生物科技里最好的机会”：Teva靶向IL-15配体；收购了Forte Biosciences的argenx，以及First Tracks，则靶向IL-2受体的一部分CD122。3家公司的小型研究都显示，上皮内淋巴细胞减少、组织学改善和症状获益，预计将在11月于墨尔本举行的国际乳糜泻研讨会上集中亮相。Teva的药物每3个月皮下注射1次。

• 生物学或许比市场更清晰。目前没有获批路径，试验采用的麸质激发方案各不相同，开发者还得弄清终点应是组织学还是症状、治疗要持续多久，以及支付方愿意为药物支付多少、相较无麸质饮食有何优势。多头认为市场巨大，空头则觉得“没人会愿意为它付钱”。早期白癜风数据、即将公布的argenx斑秃数据，以及First Tracks的EoE研究，都可能拓展这类药物的机会。

6. argenx干燥综合征项目失败，暴露单一路径推理的局限

• Werber刚结束一场看多的医生圆桌讨论，argenx就宣布在无效性分析后终止Vyvgart治疗干燥综合征的项目——圆桌嘉宾此前都不知道这项分析。此前II期数据令人鼓舞，这一意外消息打压了股价，尽管小组仍认为干燥综合征可能是一个大市场。

• 他从生物学中得出的教训是，炎症往往依赖B细胞与T细胞的相互作用，而不是某一个孤立因素。Vyvgart降低自身抗体的做法未能在III期奏效；Amgen调节这一相互作用的CD40配体疗法，则从有力的II期证据推进到III期阳性结果。小组也看好BAFF/APRIL路径，但认为Novartis的药物不如Vera的。

• Matteis指出，argenx股价与去年同期大致持平，而Alnylam和Insmed都大幅下跌。Werber将其韧性归因于强劲的执行、预期中的Q3/Q4表现，以及广泛的综合型投资者持仓——“几乎所有人都持有它”。即将公布的C2拮抗剂治疗MMN数据，将帮助判断机会是通过对IVIG非劣效、进入二线治疗，还是凭借优效、进入一线治疗。

7. 转铁蛋白穿梭递送正成为平台，但tau才是真正考验

• Arrowhead的转铁蛋白siRNA药物偶联物使脑脊液中的tau降低超过80%，成为首个公布转铁蛋白递送siRNA药物偶联物临床数据的项目。Matteis认为，这一执行尤其值得注意，因为Arrowhead在转铁蛋白上的经验不如Roche或Denali丰富。

• 核心疑问在于不同体液和组织间的差异：脑脊液tau未必能代表相关脑区的病理变化，因此tau-PET是否下降仍然重要。Biogen此前显示，脑脊液指标的变化远大于PET变化；其鞘内给药的IIb期试验在最低剂量下就产生临床获益，同时出现剂量反向反应，高剂量还伴有毒性。

• Matteis猜测，Biogen的毒性可能是ASO本身的特殊问题，因为各剂量的tau下降程度相似；但他也承认，只有Arrowhead、Denali等公司的下一代项目才能回答这个问题。转铁蛋白开始让人想到肝脏里的GalNAc——“我不想说它已经商品化了”（“I don’t want to say it’s commoditized”）——多家团队正同时攻克相关科学问题。

• Suvannavejh还介绍了Alector的ABC（Alector Brain Carrier）平台：其先导靶向β淀粉样蛋白的抗体为AL-137；tau-siRNA项目在临床前实现了约75%-80%的mRNA敲低，但最快也要明年、也可能到2028年才进入临床。公司在研发日后融资7,500万美元，此前因后期临床资产失败而调整了研发方向。

8. 肿瘤领域热情回归，但对照组设计仍然重要

• Suvannavejh重点提到Verastem针对KRAS G12D的突变选择性抑制剂在多个癌种中公布的“非常、非常出色”早期I期和II期数据，尤其是胰腺癌。相关读出与市场对Revolution Medicines泛RAS抑制剂的持续关注相呼应；该药刚获得CHMP的积极意见。

• Becraft称，Moderna/Merck的项目可能是癌症疫苗领域首次重大突破，数据显示其在黑色素瘤中似乎能改善无进展生存期。但最初研究针对的是可完全切除的肿瘤；BioNTech取消结直肠癌和头颈癌单药试验，也提醒市场不要把结果轻易外推到其他癌种。

• 他最主要的质疑在于试验设计：对照组是安慰剂，而非非特异性mRNA疫苗；但越来越多证据显示，包括COVID疫苗在内的mRNA可能不依赖选定的癌症抗原，也能刺激T细胞。“如果能看到”这一对照就好了，Becraft说，在此之前不应轻易把结果归功于AI衍生的抗原算法。

• ESMO的最新突破性研究将提供完整数据。Becraft透露，自己经营的是一家mRNA疗法公司，而非疫苗公司；他表示，“mRNA又重新回到讨论桌上了”（“mRNA is back on the menu again”）。但更大的目标——从疫苗和治疗性疫苗走向成功的mRNA疗法——在被期待了约10年后，仍未实现。