第197期 - 2026年9月25日
摘要
- 生物科技板块的 headline tape 仍然健康，但艰难的一周暴露出大规模多空去风险，以及市场对利率上行重新变得敏感。 XBI仅略低于近期高点，当前有22只IPO在交易，平均IPO募资额达到Fazeli所考察区间内的最高水平，回溯约至2019年，甚至高于2021年；但个别挫折却重创了专业策略账户。Matt Gline从自己持有的股票上得出的苦涩教训是：“永远别把药批下来，也别费心做临床数据。”
- MFN协议的实际建设性强于市场担忧，因为其目标是提高海外市场的贡献，而不是简单压低美国药价。 Pfizer那份部分删节的协议似乎规定，如果海外药价上升，政府将分享增量收入；Gline认为，只要华盛顿成功推动美国生物制药在海外获得更高支付，这样的安排就是合理的。他的核心算式很简单：如果全球药价不趋于一致，投资者就只能接受更低回报，或者“未来能开发的药物会更少”。
- 欧洲受限的财政空间，可能把MFN原本 intended 的再平衡变成准入受限，也可能为更便宜的中国药物打开市场。 Sam Fazeli认为，能源、国防和疲弱增长已经挤占欧洲预算，药价上涨几乎没有空间；政府最终可能限制符合条件的患者，而不是提高支付。中国PD-1和ADC带来了未来5年的另一种可能：疗效可比但成本更低的产品抢走市场，美国公司则拿不到原本期待的任何增量收益。
- Heidi Overton的确认听证会释放出FDA更契合产业的信号，但Compass Therapeutics表明，证据门槛依然很高。 Overton强调加快创新、与中国竞争，并表示MMR以及美国市场上的每一种疫苗，根据FDA的判断，都是“安全且有效的”。另一方面，Compass在54%的患者交叉治疗后，现有结果受到干扰，可能需要重新开展一项胆道癌试验，以证明总生存期。
- 本周肾脏和自身免疫数据扩大了可信市场，同时保留了尖锐的竞争问题。 Vertex的inaxaplin支持APOL1在非糖尿病患者FSGS之外的疗效，但糖尿病患者仍然看起来很难，Maze也重新回到竞争视野。在Sjögren’s领域，Amgen的3期dazodalibep阳性结果强化了一个潜在规模达数十亿美元的机会，覆盖CD40 ligand、BAFF、BAFF/APRIL和FcRn等机制。
- Viking和Celldex在持久性与安全性和 headline efficacy 同样重要的市场中，展现出了具备商业价值的产品特征。 VK2735在21周实现19%的安慰剂校正减重幅度，隔周维持给药后保留97%的减重效果、月度给药后保留90%；Fazeli谨慎地称其为“同类最佳”。Celldex的barzolvolimab同时实现了强劲的荨麻疹和血管性水肿控制；约1,500名用药患者中出现2例药物相关过敏性休克，而规模约一半的安慰剂组出现3例。
- Orexin、Ionis、Moderna和Lexeo共同体现了本期更大的主题：平台价值来自连续拓展适应症和资产，而不是来自某一个二元事件。 Alkermes的ADHD研究成功，意味着Orexin激动剂最终可能在认知和清醒领域扮演类似Ritalin的角色；Ionis的factor B成功，则为一个此前被TTR和Lp(a)失败拖累的故事提供了潜在胜果。Moderna在ESMO的定位变化，以及Lexeo围绕Friedreich’s ataxia的扩张，构成下一阶段的重要催化剂。
精读
1. 指数掩盖了痛苦的多空平仓潮
Fazeli给出的市场背景表面上相当平静：XBI仅从近期高点小幅回落，当前有22只生物科技IPO在交易，另一笔交易的定价则指向明显更高的募资额。他所考察区间内的平均募资额达到最高水平，回溯约至2019年；尽管发行数量少得多，仍然超过了2021年“狂热时期”的水平。
一位共同主持人认为，本周的艰难表现叠加在强劲的年度行情之上：先是一次剧烈抛售，随后压力持续。多空基金似乎在整个板块都遭遇挤压，因此，去风险很可能是XBI走弱的驱动因素之一，尽管目前仍无法判断这轮平仓潮究竟是原因还是结果。
利率上行是第二种解释。数月以来，投资者一直在谈论生物科技看似不受利率持续上升影响；当利率越过某个未被明说的阈值后，投资者行为可能终于发生了变化。Gline的公司层面经历正好体现了盘面：一款药获批后股价单日下跌约8%，好数据带来上涨，而另一个负面结果又抹去了其中大部分涨幅。
2. MFN只有在全球药品收入重新平衡时才有效
Gline读过那份通过实质上等同于FOIA申请取得的、部分删节的Pfizer MFN协议，认为它比行业此前“介于焦虑和生存危机式焦虑之间”的情绪所暗示的更具建设性。如果其他司法辖区的药价上升，Pfizer似乎会把部分增量净收入分给美国政府；这会激励各国对全球药品支付作出更均衡的贡献，而不是单纯压缩美国药价。
他的政策判断有条件，但十分明确：机制和执行方式很重要；如果能降低美国在全球药品收入中不成比例的占比，就能减少整个生态对单一国家政策的依赖。如果华盛顿成功推动外国政府支付更多，“纳税人合理地应当获得其中一部分收益”。他表示，Roivant目前没有MFN协议，但预计这类讨论可能扩展到中型公司，Roivant也会对此持开放态度。
Fazeli从欧洲给出的反面观察是财政现实。能源成本、增加的国防支出、缓慢增长，以及总部位于美国的AI企业从欧洲抽走收入，都在争夺医疗预算；因此，要求提高药价最终可能带来更少的患者准入，而不是更多的行业收入。“我不是在为低药价辩护，”他强调，但也承认美国药价可能同样过高。
这道尚未解决的算式有3种结果：投资者回报下降、开发出的药物减少，或者不同地区之间的药价趋于一致。Fazeli又提出了第4条颠覆性路径：更便宜的中国PD-1和ADC如果证明疗效可比，可能像中国电动车一样抢走欧洲市场份额，最终留给美国生物制药的不是MFN收入，而是失去的市场。
3. FDA信号改善，但Compass暴露了证据门槛
Skorney认为，在RFK Jr.领导的HHS体系下，Overton算是一个“还可以的人选”，尤其是她似乎反对部分更极端的MAHA立场，也看起来更忠于Trump，而非RFK Jr.和MAHA运动。她强调加快开发、Operation Trailblazer以及与中国竞争；在疫苗问题上，她的回答尤其直接：根据FDA的判断，MMR和美国市场上的每一种疫苗都是安全且有效的。
确认过程仍然是政治问题：Overton需要从一个有12名共和党议员的委员会中拿到11票。一些共和党议员已经与Trump决裂，委员会主席Bill Cassidy似乎也开始后悔自己支持RFK Jr.的投票；而在初选失利后，Cassidy已经没有太多需要顾忌的事情。即使没有提出详细政策承诺，Skorney仍认为，这场听证会、代理局长Diamontes带来的稳定性，以及CDER和CBER常任主任的任命，都说明政府希望“让FDA的混乱平静下来”。
Compass Therapeutics提供了更棘手的监管反例。其二线胆道癌研究显示出缓解和PFS获益，但54%的交叉治疗使中位总生存期受到干扰；监管机构表示，可能需要一项证明OS获益的3期试验，FDA此后也已向公司提供反馈。投资者需要回答的问题是：无交叉治疗的试验是否可行，Compass能否为其融资，以及监管机构是否本可以先批准加速上市，再要求开展OS确证试验。
4. APOL1疗效扩大覆盖面，糖尿病患者仍是难点
Vertex的inaxaplin针对由高风险APOL1变异驱动的肾病，美国预计约有250,000人受到影响。此前的FSGS结果令人印象深刻，但真正的投资问题在于，药物活性能否延伸至更广泛的基因定义人群。
Maze此前的数据让这一逻辑变得复杂：FSGS患者表现良好，非FSGS结果喜忧参半，而糖尿病患者尤其耐药。Vertex此次公布的非糖尿病队列结果“算是还可以”：eGFR效果看起来不错，蛋白尿效果大致与Maze的非糖尿病队列相近。Vertex没有提供投资者想要的FSGS与非FSGS清晰拆分，只表示该队列大部分患者没有被诊断为FSGS。
跨试验比较一方面支持APOL1抑制剂将疗效拓展至FSGS之外，另一方面也让Maze重新获得竞争可信度。两组数据都表明，糖尿病患者仍是更难突破的障碍；Vertex下一项决定性事件，是预计约6个月内公布的APOL1介导肾病3期中期分析。
5. Sjögren’s正成为一个机制丰富的大市场
Amgen的3期dazodalibep结果针对的是系统性Sjögren’s，这是一种高度异质、此前充斥失败案例的疾病。Werber指出，Amgen是唯一一家在症状性和系统性疾病中都取得2期阳性数据的公司。公司公告称，疗效具有临床和统计学意义，起效迅速，机会性感染和血栓事件没有出现组间失衡；这款CD40 ligand融合蛋白经过有意设计，不含其他项目中与血栓相关的Fc片段。
第二项针对症状性疾病的3期研究将在年底前公布。Werber采用“非常外科手术式”的测算方式，仍得出美国系统性疾病约50亿美元的机会，以及按每年25万美元定价假设计算的另外200亿美元症状性患者机会；因此，他认为Sjögren’s可能成为一个重要的商业类别。
竞争十分激烈：Novartis的ianalumab可能最先上市，疗效为阳性但相对有限；Argenx、J&J和Roivant正在开发FcRn药物；Vera的BAFF/APRIL方案atacicept看起来也很强。定价可能决定产品排序：Werber将ianalumab可能采取的20万美元孤儿药价格，与Vyvgart约87万美元的每周总价进行了比较。
Gline从收购中得到的启示并不局限于Sjögren’s：Horizon收购案当时主要围绕Tepezza展开，但dazodalibep和Uplizna也可能成为Amgen的重要资产。“一笔收购中的第2、第3、第4款药，长期来看有时反而会变得重要。”
6. Viking和Celldex将持久性与安全性变成差异化优势
Viking的VK2735在21周诱导期后实现19%的安慰剂校正减重幅度，Fazeli表示，这一结果在跨试验比较中超过了tirzepatide。接下来的12周里，隔周给药保留了原减重幅度的97%，月度给药保留了90%；当患者难以持续使用起始剂量时，这为更方便的维持方案提供了有力支持。其口服版本可能成为首个上市的口服GLP-1/GIP药物。
Fazeli认为其安全性干净、停药率低，也有进一步探索更高剂量的空间，但同时承认跨试验比较和压缩滴定存在风险。3期VANQUISH预计于2027年初启动；讨论中提到其2035年风险调整后销售额为54亿美元，较市场共识高出约20%-25%，但若要最大化资产价值，可能需要寻找合作伙伴。公司股价曾因数据上涨35%，随后回落；公司融资5亿美元，其中一名投资者认购了股权部分的33%。
Werber首先把Celldex的barzolvolimab放在一个比市场预期更大的慢性荨麻疹市场中考察：这类疾病可能伴随严重的血管性水肿和皮肤症状；Xolair销售额超过40亿美元，其中约一半来自荨麻疹，尽管该药并未专门以荨麻疹适应症进行市场推广。随后公布的3期结果打消了市场对深度肥大细胞清除的担忧。皮肤清除和血管性水肿缓解率都很强，并且从第12周到第24周继续改善；毛发和肤色变化轻微且可逆，中性粒细胞计数迅速恢复，3级事件为个位数，也没有出现感染信号。
最重要的是，约1,500名用药患者中有2人出现过敏性休克，而规模约一半的安慰剂组有3人出现该事件，这更像是背景性超敏反应，而不是治疗特异性的黑框警告问题。52周随访仍在继续，最早明年有望提交申报。尽管股价盘前一度从上涨30%反转至下跌30%，随后一度下跌4%，并在糟糕的市场环境中收盘下跌10%，Werber仍然保持建设性判断。
7. Orexin期权价值上升，Ionis仍是逐项数据驱动的故事
Alkermes的Orexin研究在ADHD中取得成功，尽管市场反应不一。Gline预计，关于这一类别的信息会因为Orexin同时影响睡眠、清醒、认知和能量，而像“水一样”逐步向上传导；长寿爱好者已经开始“低声谈论”它。
他提出的大胆终点，是未来出现一个Ritalin的替代品：广泛使用、获批覆盖多个场景，同时带有复杂的社会属性。Fazeli保留了其中的生物学悖论——拮抗作用促进睡眠，但激动作用可能治疗ADHD——并将其与GIP激动剂曾经看似反常、最终获得成功的经历作比较。
Werber反对把Ionis简单归类为ASO对siRNA。TTR心肌病项目尽管实现了类似幅度的TTR降低仍然失败，原因在于当前患者要么处于更早、更健康阶段，要么病情更晚期；同时，他们是在口服稳定剂基础上接受治疗，而早期研究中并没有这些药物。Lp(a)项目即使可能实现约80%的降幅仍然失败，这让市场开始怀疑：对于LDL和血压已经得到严格控制的患者，Lp(a)究竟是不是正确靶点。
尽管如此，Ionis在重度高甘油三酯血症领域仍具备对Arrowhead的竞争力；Ionis的药物按月给药，Arrowhead的药物预计每3个月给药一次，可能在明年年中前后上市。Ionis也终于凭借与Roche合作的月度factor B疗法IONIS-FB-LRx“赢下一局”。ASN大会将披露3期细节；管理层暗示补体数据达到同类最佳，但Werber预计，该药最终可能用于BAFF/APRIL疗法之后的挽救治疗、联合治疗或换药，而不是一线治疗。
8. 年末催化剂偏向平台广度，而非单一资产
Moderna股价从约14美元涨至略高于20美元，其与Merck合作开发的黑色素瘤疫苗获得ESMO首场全体大会的首次展示机会。详细结果仍是关键考验，投资者似乎预期风险比约为6；肾细胞癌数据将带来下一个主要问题。
肿瘤药物关注名单还包括Akeso的详细总生存期数据，这对Summit Therapeutics具有参考意义；不过，Summit投资者仍更关注预计将在数周内公布的HARMONi-3读数。Fazeli将Summit、Revolution Medicines和Moderna列为今年3个最重要的癌症故事。
Lexeo以关键性Friedreich’s ataxia心肌病基因疗法LX206为起点，并通过收购Mantle Therapeutics扩展为一项多线产品平台。新增方案包括HDAC抑制剂/NRF2联合疗法、TfR1偶联重组frataxin、旨在稳定frataxin mRNA的发现阶段TfR1偶联ASO、序贯全身给药和鞘内给药、可穿越血脑屏障的衣壳，以及VTX-P——一种旨在补充其免疫抑制方案的IgG降解酶。
Skorney的结论是，Lexeo现在可能已经成为“手上项目最多的FA公司”，通过多条路径恢复frataxin，以应对一种严重治疗不足的疾病。下一轮会议周期还将公布AstraZeneca、AbbVie、Gubra、Lilly的amylin项目和Hansoh的GLP-1/GIP数据，以及Regeneron的trevogrumab加Wegovy策略在减重过程中保留肌肉的更长期随访结果。