摘要

生物科技板块的基本面背景强劲，XBI已升至疫情后的高位，但Tess Cameron提醒，指数本身已经变了。 XBI目前仅低于2021年初为期两周的一段时间；其编制方法已从覆盖广泛、近似等权的一篮子股票，转向更偏向规模更大、流动性更强、且近期受益于并购的公司。Adam Feuerstein表示，相比5至8年前，如今的板块更加成熟，更多公司已经能够将药物商业化并实现盈利。
IPO发行窗口似乎正在重启：Kylera在绿鞋机制启动前按逾6.25亿美元定价，按20亿美元估值计算，最终规模或超过7亿美元；此前一周的S-1申报还包括Seaport、由John Martinori参与的eMAb，以及Ablynx。 Chris Garabedian还提到Janus、Wellington、Cormorant和Redmile的活动，认为这可能是综合型投资者入场的前兆。Obsidian通过几亿美元的PIPE和与Galera的反向合并完成融资，说明高质量的反向合并项目和PIPE投资者可以共同支撑健康的公开市场。Paul Matteis表示，综合型投资者的兴趣仍集中在Alnylam、Vertex以及可能的Ionis，而不是“手里只有10名患者数据的Bluebird bio”。
Revolution Medicines在二线胰腺癌中披露全体患者总生存期风险比0.4，目前股价对应的市值已达到、甚至超过市场传闻的300亿美元收购价值。 讨论中提到了Incyte和Summit这两个并不完美的可比案例；Adam指出，Revolution目前的市值已经超过Insmed，Chris则表示Tim Opler认为它最终可能成为一家1000亿美元公司。在完成20亿美元融资后——新增股份占比不到10%——公司或拥有约30亿至35亿美元资金，得以独立推进商业化。
Travere的sparsentan成为FSGS领域首个且唯一获批的药物，尽管其在为期两年的研究中eGFR表现不及活性对照，最终获批依据是蛋白尿。 Adam Feuerstein表示，与Parasol Project相关的分析主张，蛋白尿下降应当成为可获批的终点，而Travere是参与相关工作的团体的重要资助方。Paul不愿仅凭这一事件就推导出FDA整体放宽监管的结论，但表示，如果这一决定可以外推，可能会降低肾病项目的监管门槛，包括Vertex高风险的APOL1适应症enaxopin III期研究；该项目已有蛋白尿数据，但尚无eGFR数据。
Allogene的初步异体CAR-T数据显示，一线淋巴瘤巩固治疗中MRD阳性的患者可以转为MRD阴性，但股价却朝相反方向运行。 两组各有12名患者；随后Allogene以每股2美元、低于数据公布前股价的价格融资约1.75亿美元。Adam表示，许多基金规避细胞治疗，而入组进度和2027年年中的中期分析也进一步增加了不确定性。科学问题在于，一线异体治疗在生存期或无事件生存期上是否会区别于二线自体Yescarta或Brianzi；潜在优势包括更少的CRS或ICANS事件，以及在院外完成治疗。
AI临床试验预测市场收到了Adam所称“临床试验版DraftKings”的批评。 他质疑这类市场除了下注之外的价值。Tess欢迎更多信息来源，但认为只输出概率、缺乏解释的黑箱不如透明的推理过程有用，也不相信AI能够明确胜过体现在股价中的集体投资判断。Tess所在基金禁止参与此类市场；STAT则因内幕信息风险，将预测市场纳入伦理政策。Chris表示，早期争议焦点往往被过度炒作，市场可能很快商品化，而借助AI工具的集体人类专业经验可能胜过单独使用AI。
创投融资一季度下滑可能反映的是筛选趋严，而非全面撤退：HSBC的John Norris称这是2023年以来最差的首个季度，但Chris表示，VC正把赌注集中到去风险程度更高的临床阶段机会和滚动并购项目上。 Bain向BMS收购了5项管线资产并投入3亿美元，其中包括一项狼疮项目；SpringWorks前CEO Saqib Islam也加入其中。此前SpringWorks以34亿美元出售给Merck，Bain还曾参与Cerevel项目。CrossBridge Bio通过SAFE和种子轮仅融资1000万美元，却在1.5年内获得最高3亿美元的收购报价；据称SAFE投资者取得17倍回报，尽管公司没有开放的IND。
Paul认为，投资者如今更偏爱管线里的“黄金门票”，而不是商业化执行；肥胖症赛道虽然拥挤，但差异化产品仍有机会。 他提到，Biogen和Vertex是当前更热门的名字，尽管两者的商业化轨迹完全相反；处于开发阶段的公司可以围绕未来催化剂的想象空间获得估值。Kylera是一家GLP-1/GIP双机制肥胖症公司，早期获得Bain支持，Adam Koppel担任董事，Ron Renaud任CEO，John Milligan任董事长。Tess预计市场将按患者类型和治疗场景分层；即使Novo对第一代产品采取激进定价，更好的耐受性和更长的疗效持续时间也可能支持溢价。

精读

1. XBI创疫情后新高，但先看清指数的细节

Chris的开场判断是，XBI目前的水平仅在“2021年初为期两周的一段时间”之下。Tess先泼了一盆技术面的冷水：今天的指数已经不是当年的指数——编制方法从广泛篮子中的近似等权，转为“稍微更偏向规模更大、流动性更好的公司”；而这些公司的并购表现良好，过去几个月“确实把XBI推到了很高的位置”。市场在“霍尔木兹海峡首次关闭”时显露出不稳定，如今却“所有人都只是耸耸肩”，股票继续上涨。
Chris表示，专业型基金表现不错，也可以把并购所得回投市场。他还提到Janus、Wellington、Cormorant和Redmile的活动，称这“有时是综合型投资者入场的前兆”。
谈到综合型投资者，Paul表示，兴趣仍“集中”在Alnylam、Vertex以及可能的Ionis，远非过去那种“在Bluebird bio只有10名患者数据时就持有它”的状态。Tess心目中容易被收购的公司范本是Revolution Medicines：“规模足够大、流动性足够好，也足够容易被买走。”Adam补充说，板块已经成熟，更多后期公司证明了自己能够成功且盈利地将药物商业化。
融资窗口似乎正在重启。Kylera在绿鞋机制启动前按超过6.25亿美元的规模定价，按20亿美元估值计算，最终规模可能超过7亿美元。近期S-1申报包括Daphne Zohar的Seaport、由John Martinori参与的eMAb，以及前一周的Ablynx。反向合并曾经“有点像一个脏词”，如今又可以重新显得体面：Obsidian完成了几亿美元的PIPE，并与Galera进行反向合并，高质量PIPE投资者成为“健康、良好公开市场的另一个锚”。

2. Venture的“下滑”不如Bain的3亿美元投资和17倍回报值得关注

HSBC的John Norris称，一季度是2023年以来最差的首个季度。Chris的解读是，VC“变得更加挑剔，把赌注集中起来”，对新投资也更“有意图、有目的”，而不是简单维护现有投资组合。STAT的Allison DeAngelis和Endpoints的报道同样指向去风险程度更高的临床阶段机会和滚动并购项目。
反向证据来自Bain：Bain从BMS管线中接手了5项资产，以狼疮项目为主，并投入3亿美元，还引入SpringWorks前CEO Saqib Islam。Chris指出，Bain参与SpringWorks和Cerevel的工作最终带来了数十亿美元的退出。他还表示，如果把这笔3亿美元交易计入，Norris所说“INI”组合正在下滑的情况可能会呈现出不同面貌。
根据CEO Michael Torres的披露，CrossBridge Bio通过SAFE票据和种子轮融资1000万美元，随后在种子轮后仅1.5年就以最高3亿美元被收购。Chris听说其中有相当一部分是前期现金支付，但具体金额没有披露。Torres表示，SAFE投资者获得了17倍回报。这个临床前癌症项目没有开放的IND，也尚未进入临床，但已经相当接近。
据称，一家以创始人友好著称的机构曾两次错过CrossBridge；Chris表示，他自己的venture studio也错过了A轮。他说，创始人声称药企有兴趣，“9次/10次……其实什么都没有”，但这次Lilly似乎确实有兴趣。Chris称这笔交易的经济回报是一次重大成功；Lilly拥有120亿美元EBITDA，完全有空间以相对于自身市值极小的代价，继续追逐大量这样的早期项目。

3. “临床试验版DraftKings”：AI预测市场的攻防

在一轮AI热潮中，ChatGPT和OpenAI发布了生命科学工具，Claude宣布将推出一款，Anthropic把Novartis CEO Vas Narasimhan纳入董事会并收购Coefficient，Adam开始质疑临床试验预测市场。无论是否使用AI，他的反应都是：“价值在哪里？除了成为另一个下注平台，这些东西还有什么意义？这就是临床试验版DraftKings。”
Adam表示，他看不到让计算机竞相预测试验结果的价值，尽管支持者提出了基于科学的理由，认为这类市场可以推动科学进步或帮助患者。他承认，在Twitter上与一名似乎正在创建AI生成临床试验预测市场的人交流时，自己的语气可能过于不耐烦。
Tess欢迎包括博彩市场在内的更多信息来源，但表示，“只充当黑箱、吐出一个概率”的东西，不如投资者可以审视的推理过程有用。她不相信AI预测一定能胜过“我们集体的大脑”，后者往往已经反映在股价中。她的检验方法是：“我很希望那个AI先开始选股，我们看看它的表现。”
合规问题很关键。Adam表示，STAT禁止员工投资个股，并在去年年底将预测市场加入伦理政策，因为获取内幕信息所带来的冲突与个股交易类似。Tess表示，她所在的基金同样不参与。她的合规团队最后问道：“你真的会想拿自己的钱去押这些结果吗？”答案是：“不了，我们只是拿职业资金这么做。”
Tess还提到《经济学人》对大宗商品预测市场的讨论，其中内幕信息可能是风险管理逻辑的一部分。但她所在基金对战争和药物试验的看法不同：“希望不是这样。”Chris的总结是：对早期争议焦点持怀疑态度的人往往是对的，这个领域可能很快商品化，而借助AI工具的集体人类经验可能胜过单独使用AI。

4. Travere的FSGS获批：终点变了，标签却把失分写得很清楚

Adam在专栏中的核心判断是：sparsentan是“FSGS领域首个且唯一获批的药物”，但其III期研究没有显示eGFR获益。该药“在整个2年观察期内，实际表现都不如活性对照”。最终获批依据转向蛋白尿，此前与Parasol Project相关的分析主张，蛋白尿下降“应当成为可获批的终点”，并成为“新的监管标准”。
Adam指出，Travere是参与开发该终点的相关团体的重要资助方。药品标签本身在一张醒目的图表中展示了eGFR未达标，下一段才给出蛋白尿结果。Adam仍认为，这款药很可能卖得不错，因为它是FSGS领域首个且唯一获批的药物。
Paul表示，很难仅凭一次CDER事件就外推FDA整体放宽监管的判断，包括Vinay Prasad离任后监管立场是否正在转向。他提到，有报道认为Prasad把自己在CBER的职责越界延伸到了部分CDER审评。
他更直接的外推落在APOL1肾病领域，包括Vertex、Maze及更早期项目。Vertex的enaxopin在APOL1 FSGS的Ib期研究后进入III期，但III期入组人群扩大到更广泛的APOL1相关肾病。Paul称这是“风险相当高的III期项目”，因为其机制能否在更广泛的人群中奏效仍不清楚。Vertex已有蛋白尿数据，但尚无eGFR数据，监管要求也仍不明确：“需要一个明确的p值吗？多大的效应量才算显著？”Maze近期公布了FSGS及其他亚型的数据。Paul表示，只要Travere的决定可以外推，“这似乎确实在整体上降低了该领域的门槛”。

5. Allogene：数据与股价“走向了不同方向”

Adam将数据和股价反应分开讨论，因为两者走势相反。数据来自一项一线B细胞淋巴瘤巩固治疗的初步无效性分析：R-CHOP后达到完全缓解、但仍为MRD阳性的患者，接受异体CAR-T cimasel后转为或清除至MRD阴性。cimasel组和观察组各只有12名患者，但结果看起来至少达到、甚至好于预期，并支持研究继续推进；最终终点是无事件生存期。
市场给出的答案则没那么积极。Allogene股价先涨后跌，公司随后以每股2美元融资约1.75亿美元，低于数据公布前的股价。Adam表示，这笔融资的执行效果看起来并不好。他在买方调研中发现，有些基金根本不关注细胞治疗，此外还担心入组进度，以及2027年年中中期分析前那段“空窗期”。
Adam表示，他最近接触到一家“非常酷”的私人罕见病公司，采用的是另一种细胞治疗路径；但一些投资者在介绍第一句话出现细胞治疗后，甚至不愿意安排会面。他仍未解决的科学问题是：与二线使用自体Yescarta或Brianzi相比，一线异体巩固治疗在总生存期或无事件生存期上是否会有所不同。潜在优势包括更干净一些的安全性表现、没有CRS或ICANS，以及可能在院外完成治疗。
Tess补充说，细胞治疗已经展现出“绝对惊人的疗效”，但在社区医疗场景下仍很难获得。Brianzi越来越被认为具有相对于Yescarta的安全性优势，推动了市场份额变化，但总体可触达市场规模并没有明显扩张。因此，进入一个主要依靠抢占份额、而非扩大TAM的市场更加困难。Adam还提到Sana并提醒，即使科学最终能够奏效，投资者也必须把握异体细胞治疗投资的时点。

6. Revolution Medicines估值300亿美元：寻找开发阶段可比案例

Revolution Medicines拥有泛RAS和KRAS抑制剂平台，包括泛抑制剂、靶向抑制剂及联合疗法。Tess形容其二线PDAC数据“同类最佳”，全体患者总生存期风险比为0.4。公司还在研究小细胞肺癌和结直肠癌，带来多个扩张机会。
这家仍处于开发阶段的公司目前估值约300亿美元，此前市场传闻的收购价值也是300亿美元，而公司如今的交易水平已经达到或超过这一数字。Tess的估值逻辑是，多条并行的下一代联合疗法意味着公司“不只是某一个特定药物”，而是在打造一个产品 franchise。数据非常出色，但耐受性仍有改善空间。
讨论很难找到真正处于开发阶段的可比案例。Chris问到Incyte能否达到200多亿美元市值；Adam无法想象它能达到300亿美元。Adam还提到Summit的交易水平曾经很高，但没有高到这个程度。他指出，Revolution如今的市值已经超过Insmed；Chris则表示，Tim Opler认为它最终可能成为一家1000亿美元公司。Adam开玩笑说，Revolution最终会大到足以收购Merck。
Revolution“毫不费力”地完成了20亿美元融资，净募资额可能略低一些；新增股份占比不到10%。Tess估计，公司可能拥有约30亿至35亿美元资金，用于独立推进商业化。Chris称这一连串动作——可能出售公司的烟雾弹、强劲数据、随后完成20亿美元融资——“有点像一堂大师课”。
Adam还强调了估值之外的医学意义。在播客中，NYU Langone胰腺癌专家Paul Oberstein谈到了治疗这类患者的医生对此事的反应。患有晚期转移性胰腺癌、并在另一项研究中接受该药的前参议员Ben Sasse，也在《纽约时报》上谈及此事。Adam表示，胰腺癌患者生存期有望翻倍，其意义不能低估。

7. Spire的开放标签数据：优于Entyvio，但尚未得到证实

Spire公布了其alpha-4 beta-7抗体在中重度活动性溃疡性结肠炎开放标签研究中的12周诱导期数据。该项目可以看作半衰期更长的Entyvio版本，核心逻辑是实现更好的覆盖和PK表现，并采用皮下注射。无对照结果相较历史基准表现良好，股价上涨。
Tess将Spire的战略与Revolution联系起来：Spire并非依赖单一药物，而是围绕alpha-4 beta-7、TL1A和IL-23打造IBD解决方案，包括alpha-4 beta-7与TL1A、IL-23的联合用药。市场兴奋之处在于，目前披露的数据来自单药治疗，而联合疗法有可能进一步抬高疗效和安全性的门槛。Spire融资4.63亿美元，用于推进管线。
Paul问，开放标签UC数据是否证明Spire的药物疗效优于vedolizumab。Tess认为，这一结论“太过推测，不能下定论”，尤其考虑到安慰剂反应率的影响，但她认为结果可能支持这一投资逻辑。她还提到了Entyvio自身的暴露量—疗效关系。
Paul指出，Spire是Fairmount旗下公司，他的同事Alex Thompson“完全相信”这个项目。Paul承认自己并非最专业的观察者，但基于已经验证的机制和暴露量假设，他认为该项目至少有很大机会呈现出更好的趋势。

8. 做梦也可以：管线胜过商业化，肥胖症赛道迎来拥挤度测试

Paul对市场环境的判断是，去年像是“生物科技的上市年”，Alnylam、Insmed、Argenx和Magical等公司都处于陡峭的上市曲线中，并带动整个板块。如今，投资者似乎在有选择地看多大型公司，只要它们的管线里有“一张潜在的黄金门票”，几乎不在乎基础业务本身。他提到Biogen——可能是在有争议的Sepalis交易之前——以及Vertex；两者的商业化业务截然不同，一个在增长、一个在下滑，但市场认为它们的管线催化剂都很有吸引力。
Alnylam和Insmed也被拉进了“接下来是什么”的讨论。Paul重新提出一个观点：与其成为一家按季度业绩、库存和销售周数接受检验的商业化公司，不如处于开发阶段，让投资者可以“做梦也可以”，有时反而更好；不过他强调，当前情况还没有极端到这个程度。Adam此前也说过，Allogene、Revolution和Spire的数据发布，是近期一个周一早晨较为出色的数据组合。
Kylera是肥胖症赛道的测试案例：这是一家GLP-1/GIP双机制公司，早期获得Bain支持，Adam Koppel担任董事，连续创业型CEO Ron Renaud执掌公司，前Gilead CEO John Milligan担任董事长。Chris问，行业是否已经达到“肥胖症的顶峰”。Tess认为赛道确实拥挤，但仍有重要改进空间。
Tess预计，市场最终会按不同患者群体和治疗场景进行分层。患有肥胖症且存在骨密度问题的老年人，可能需要与寻求维持体重的年轻人不同的治疗方案。她还认为，耐受性和疗效持续时间都可能成为差异化因素。
价格方面，Paul问下一代肥胖症药物能否摆脱第一代产品“竞相压价”的命运。Tess表示，Novo为了维持市场份额，在定价上“极其激进”，但更好的耐受性以及可能更长的治疗持续时间，可以向健康险计划提供另一套价值叙事——尤其是在患者能够持续用药、而非中途停药的情况下。Paul指出，即使面对仿制药竞争，大型CNS和I&I市场仍然足以支撑重磅药物。

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