第144期——2025年6月6日

摘要

• Sanofi 将以91亿美元收购 Blueprint Medicines（每股129美元，另加2美元和4美元的 CVR），这是今年继 ITCI 后规模第二大的交易，溢价约27%，并不算高。 10年前以18美元带着 Blueprint 上市的 Eric Schmidt 称，这家接近10倍股的结局“正是生物科技成功故事应有的样子”；Sam 则反驳又一家未来 Amgen 被卖掉的惋惜：“生物科技圈似乎总想鱼与熊掌兼得。”Sam 的判断是，这笔交易符合 Sanofi 在罕见病和免疫学领域的扩张方向；如果市场共识对2030年约20亿美元药物销售额的判断成立，91亿美元“并没有离谱到无法接受”。Eric 认为，考虑到 Sanofi 过去曾为高风险资产支付高价，这次更像是在估值低迷时机成熟、出手精准的一击。
• 主持人认为，Summit 在 HARMONi-A 后的抛售惩罚了错误的因素。 首个纳入美国患者的数据给出0.52的 PFS 风险比，管理层“相当坚决”地表示中国和美国亚组一致——在管理层看来，最大的看空理由已经被解决；但 OS 以 p=0.057 未达标，且所有 alpha 已经用尽，公司因此可能无法申报二线 EGFR+ 肺癌适应症。Brad 驳斥认为美国队列尚不成熟、没有参考价值的空头：“人们只是在寻找借口”，这与 Carvykti 早期市场的条件反射如出一辙。
• Brad 对 PD-1xVEGF 类的谨慎仍然成立：目前仍没有“真正具有结论性的假设”解释双抗为何优于 Roche 的联合方案，而且迄今没有任何产品打出 OS。 他“属于最终这一切都会成功的阵营”，但风险确实存在；Eric 则认为差异化已经显现：鳞癌活性、没有预期中的全身性 VEGF 抑制副作用、头对头击败 pembro，以及“时间一长，数据会胜出”。
• Bristol 的合作降低了 BioNTech 的 PD-L1xVEGF 资产的一部分风险（约35亿美元的交易“基本板上钉钉”），而 3SBio 的 ASCO 海报数据看起来“业内最佳之一”，但安全性仍需加注。 随着样本量增至34人，ORR 从约70%回落至67.5%，疾病控制率仍接近100%，蜘蛛图显示缓解程度继续加深。需要关注的是，3级高血压发生率为17%，且没有蛋白尿；样本量大得多的 Avastin 数据中，3级高血压约为5%。这些分子彼此不同，并非都在做同一件事。
• Vera 的3期 atacicept 试验显示，安慰剂校正后的蛋白尿降幅处于40%出头，公司计划在年末前申报；几天后，Otsuka 的 APRIL 单靶点药物 sibeprenlimab 也公布数据，但 Eric 认为，IgAN 是一个150亿美元以上、足以容纳双方的市场。 他反驳 STAT News 关于 Otsuka 数据更好的判断，指出基线差异构成混杂因素，并强调 Vera 已有肾功能数据，而 Otsuka 目前还没有。Sam 表示，在一个火热的肾脏病市场里看到竞争性数据，很难不去设想：如果这项资产掌握在更大型药企手中，会是什么样子。
• 蛋白降解是 Brad 认为值得投资者兴奋、且仍处于“第一局”的技术。 Kymera 的 STAT6 降解剂在1.5 mg及以上剂量实现90%降解，剂量最高达到200 mg，安全性干净，Th2 生物标志物 TARC 和 eotaxin-3 均下降；这是一款每日一次口服、直指 Dupixent 的挑战者，特应性皮炎患者数据预计在 Q4 公布。Arvinas 首个 PROTAC 3期试验在技术层面取得成功，即便市场因 ER 降解剂只对其中一部分患者有效而将其视为失望。同一天，Nurix 与 Sanofi 达成 STAT6 交易；继 BeiGene 在上届 ASH 发布 BTK 数据后，Nurix 将在 EHA 公布自己的 BTK 数据。
• ASCO 没有超级头条，但“创新往往是不知不觉逼近的”：AstraZeneca 连续第7年拥有全会报告，MATTERHORN 在胃癌中实现“前所未有”的 EFS，Enhertu 进一步切入一线；Gilead 迎来多年最佳 ASCO，Trodelvy 在 ASCENT-04 一线 PD-L1+ TNBC 中的 PFS 风险比为0.65，Kite 收入接近20亿美元；PRMT5 在胰腺癌中实现约25%缓解率，Immatics 的 PRAME TCR 在难治性黑色素瘤中达到55% ORR。
• Eric 认为，投资者反复犯的错误是：“我们总喜欢把它想成赢家通吃的竞争——但市场很少这样演绎。” 他将这一判断用于一线头颈癌市场中的 Merus（市值超过40亿美元）与 Bicara：两者在 Keytruda 基础上都实现50%至60% ORR，而 Bicara 的股价仅略高于现金；也用于 Fc-silent TIGIT，AstraZeneca 正在约8,000名患者中推进10项3期试验。AstraZeneca 的 GEMINI 胆道癌数据在 HER2 阴性患者中将 rilvegostomig 与化疗联用，ORR 达31%。政策方面，FDA 释放的信号偏正面——尽管“说得漂亮不等于落实”；真正的悬念仍是最惠国药价政策和第232条关税调查，两者继续压制板块。

精读

1. Sanofi–Blueprint：一段生物科技故事应有的结局

• Eric 这次完全有资格庆祝：约10年前，他以18美元带着 Blueprint 上市，当时“systemic mastocytosis 对我来说听起来像希腊语”。团队由 Jeff Albers、当时的 Kate Haviland 和董事长 Alexis Borisy 组成，找到了真正有未满足需求的患者群，执行“滴水不漏”，最终做成近10倍股。“这正是生物科技成功故事应有的结局。”
• 针对 Adam Feuerstein 感叹又一家未来 Amgen 被卖掉，Sam 的回应是：“生物科技圈似乎总想鱼与熊掌兼得”——小交易“不算数”，大交易又扼杀下一个 Amgen。对 Sanofi 来说，这笔交易契合罕见病和免疫学布局；如果市场共识认为到2030年药物销售额可达约20亿美元，91亿美元“并没有离谱到无法接受”，但对于大型药企而言，这个规模的交易也不可能改变公司格局。Eric 补充称，考虑到 Sanofi 过去曾为高风险押注支付高价，以及优质公司的估值仍处于低位，这笔交易显得成熟且时机恰当。
• 交易条款让 Sam 有些困惑：溢价约27%，每股129美元，另有2美元开发里程碑 CVR 和4美元监管里程碑 CVR。考虑到金额不大，他认为这些 CVR 大部分应该都能实现，“你几乎会想问，它们为什么还要存在”。

2. Summit/Akeso：美国数据的外推验证完成，OS 未达标却成了市场惩罚点

• Eric 的框架是：ivonescimab 是 PD-1xVEGF 领域的“鼻祖”，已经两次在头对头比较中击败 pembrolizumab；当时最大、也最合理的看空理由，就是中国数据能否外推到美国。HARMONi-A 是首项纳入美国队列的试验，给出了0.52的 PFS 风险比，管理层“非常坚决”地表示不同地区亚组保持一致。
• 但股价还是跌了：OS 的 p 值为0.057，所有 alpha 已经用尽；即使未来 p 值跌破0.05，也只能算名义显著。公司也承认，自己可能无法申报二线 EGFR+ 肺癌适应症。Eric 反问 Brad：如果 OS 风险比“处于0.8左右的区间”，而背后又有极强的 PFS 支撑，这已经是非常强的趋势，“请告诉我我漏掉了什么”。
• Brad 认为缺失的是：没有一个具有结论性的假设，能解释这款双抗为何能击败 Roche 从未跑通的双药方案；此外，市场一直担心 VEGF 抑制可能在早期缩小肿瘤，却“从长期看加速转移”。他“属于最终这一切都会成功的阵营”，但 J&J 的方案已经获批用于 EGFR 治疗后，而且自身也没有 OS 信号，因此这里的商业价值从来不是重点，真正重要的是交叉验证。
• 对于空头称美国队列太不成熟、无法影响风险比，Brad 直接开火：试验在开放约2年后于8月结束入组，因此大量美国患者很可能已经被计入 PFS，只是 OS 事件还没有成熟。“人们只是在寻找借口”，这与 Carvykti 早期市场的反应如出一辙。

3. Bristol–BioNTech 与 3SBio 海报：重新审视其余竞争格局

• 一位主持人长期担心 BioNTech 的分子，Instil Bio 的项目也有类似问题：从历史经验看，PD-1 的表现优于 PD-L1，PD-L1xVEGF 存在“最终走上其他 PD-L1 老路”的风险。Bristol 约35亿美元的交易“基本板上钉钉”，至少消除了部分风险；从理论上说，这也打开了一个合理的联合方案：由 PD-L1 负责肿瘤靶向，再由 PD-1 在 T 细胞上发挥作用。
• Eric 的总结是，仍有很多未知数，但差异化不断浮现：没有全身性 VEGF 抑制副作用、在鳞癌中有活性、头对头击败 pembro，并且在二线 EGFR+ 患者中仍有活性——按理说 PD-1 在这一人群中不应有效。“系好安全带”，Summit 的波动还会继续，但“时间一长，数据会胜出”。
• 一位主持人对 3SBio ASCO 更新数据的解读是：随着患者数从24→25→34人增加，ORR 从约70%回落至67.5%；数据截点在3月，缓解还可能继续加深。疾病控制率仍接近100%，蜘蛛图也显示缓解深度增加，说明这可能不只是首次扫描带来的假象。需要标记的是，3级高血压发生率为17%，没有蛋白尿；样本量大得多的 Avastin 数据中，3级高血压约为5%。“这些分子不同，它们并不是都在做同一件事。”

4. Vera 对阵 Otsuka：IgAN 是一个150亿美元、足以容纳两家公司的市场

• 在 Eric 的描述中，Vera 经历了“一个完整的来回”：周一公布的3期 atacicept 数据显示，这款 BAFF/APRIL 抑制剂的安慰剂校正后蛋白尿降幅处于40%出头，支持公司在年末前后申报；几天后，Otsuka 的 APRIL 单靶点药物 sibeprenlimab 公布数据，绝对蛋白尿降幅甚至略高。Eric 不接受 STAT News “Otsuka 更好”的结论：基线变量造成了混杂，而医生真正关心的是能否延缓肾功能下降——Vera 已有这方面数据，Otsuka 目前还没有。
• Eric 一再强调的主线是：“生物科技里不存在通常意义上的赢家通吃。”这是一个150亿美元以上的机会，两个产品都会被市场迅速、广泛地接受。Sam 虽然谨慎谈及并购，但认为肾脏病领域竞争性数据不断涌现，而该领域正是大型药企交易的热点，这很容易让人设想：如果这款药掌握在更大型药企手中，价值会如何释放。

5. 蛋白降解：下一个值得关注的技术，仍处于“第一局”

• Brad 的判断是，生物科技行业总需要一项新技术，而蛋白降解就是下一项。Arvinas 公布了史上首个 PROTAC 3期读出：对于这类乳腺癌患者中40%的患者而言，试验在技术层面取得成功；但由于 ER 降解剂只在其中一部分患者中有效，市场仍将结果视为失望。随后 Kymera 公布 STAT6 健康志愿者数据：1.5 mg及以上剂量的降解率达到90%，剂量最高达到200 mg，安全性干净，Th2 生物标志物 TARC 和 eotaxin-3 均下降。其核心卖点是每日一次口服、直指 Dupixent 的竞争药物，特应性皮炎患者数据预计在 Q4 接近尾声时公布，哮喘数据随后跟进。
• 市场走势验证了这一主题：同一天，Nurix 与 Sanofi 达成 STAT6 交易。继 BeiGene 在上一届 ASH 发布 BTK 数据后，Nurix 将于下周在 EHA 公布 BTK 数据。一位主持人给出的评价是，蛋白降解打开了“一整套新的靶点”，这些靶点无法通过传统酶抑制实现控制，是“未来药物开发的基石”。

6. ASCO 的结论：没有超级头条，但“创新往往是不知不觉逼近的”

• Eric 的基准是，只有在没有意外改变格局的突破时，ASCO 才能被称为低迷的一年。在胰腺癌和黑色素瘤领域，过去7%至12%的缓解率都值得庆祝，如今市场对20%至40%的数据已经有些“嗤之以鼻”。由 Bristol 主导、Amgen 参与、或许 Tango 也在推进的 PRMT5 项目，在胰腺癌中实现约25%缓解率；Eric 希望看到它与 KRAS 抑制剂联用。Immatics 的 PRAME 靶向 TCR 疗法在难治性黑色素瘤中达到55% ORR，随访已超过1年，KOL 评价极高。
• 一位主持人称，这又是一个属于 AstraZeneca 的 ASCO：连续第7年拥有全会报告；如果没有起立鼓掌，现场也会“掌声雷动”。MATTERHORN 在胃癌中取得“真正前所未有”的 EFS，DESTINY-Breast09 则为 Enhertu 打开了重要的一线 HER2+ 机会。Gilead 的 Trodelvy 在 ASCENT-04 中用于一线 PD-L1+ TNBC 联合 Keytruda，PFS 风险比为0.65；叠加 ASCENT-03 后，Trodelvy 的 franchise 价值更加清晰。更大的变化在于：“现在有些骨髓瘤或乳腺癌患者活得足够久，最终死于其他疾病——如果这都不能叫治愈，我不知道你还在寻找什么。”
• 一位主持人补充了 Gilead 的表现：这是公司多年来最强的一届 ASCO，Kite 的收入已经悄然接近20亿美元；而规模超过200亿美元的 Trodelvy，经历临床失败和项目调整后仍一路过关，说明规模的重要性——“我不认为小公司能做到这一点。”

7. TIGIT 的第二幕，以及 Arcus 向 HIF-2α 的安静转向

• Roche 的 SKYSCRAPER 试验失败、行业掀起一轮资产剥离之后——BeiGene 最近退出，iTeos 则在约一周前直接关门——目前只有 AstraZeneca 和 Arcus 仍在全速推进，且两家项目都是 Fc-silent。一位主持人的逻辑很简单：“我为什么要让抗体介导的细胞毒性去攻击 T 细胞？”
• AstraZeneca 正在“用真金白银兑现自己的判断”：10项3期试验、约8,000名患者，其中5项针对 NSCLC、2项针对胆道癌，另有 HCC、子宫内膜癌和胃癌项目；几乎全部是 rilvegostomig 联合方案，很多还搭配 Dato-DXd。已披露的信号包括：PD-L1 高表达肺癌 ORR 为71%，阴性患者为40%，高于 rilvegostomig 单药数据；但53%的口腔炎发生率“让人非常不舒服”。GEMINI 胆道癌数据在 HER2 阴性患者中将 rilvegostomig 与化疗联用，ORR 达31%。相关读出预计在2026年或2027年公布。
• Brad 对 Arcus 的判断是，HIF-2α 已取代 TIGIT，成为公司的主项目；在一个已经验证、且已有上市产品的靶点上，其数据目前“略好于 Merck”。和 IgAN 一样，这个市场足够大，第二名或与第一名相当的产品仍然可以胜出。Arcus 的交易价格仅略高于现金余额。

8. Bicara 对阵 Merus 的头颈癌竞争，以及释放正确信号的 FDA

• Eric 只覆盖 Bicara：一线头颈癌是一个30亿至40亿美元的市场，两款分子在 Keytruda 基础上都实现50%至60% ORR，约为单用 pembro 的3倍。医生的态度远比华尔街均衡，但市场已经把 Merus（市值超过40亿美元）推成赢家通吃，Bicara 的交易价格却仅略高于现金。Eric 认为，Bicara 对 HPV 阴性患者的筛选具有真实的机制依据，关键在于其 TGF-β 作用臂；“市场最终总会找到平衡。”
• Sam 反驳称，Merus 在 HPV 阳性和阴性疾病中似乎都有效，而公司看起来放弃 HPV+，或许本身就说明了资产的强度。另一方面，也应当肯定 Bicara CEO Claire Mazumdar：股价下跌、分析师比较严苛之际，她仍然面对镜头接受视频采访，“真正的领导者就是这么做的”。
• 政策层面，Eric 刚在 Cantor 的网络研讨会上主持 John Crowley，就从 FDA 听到了积极信号：Makary 关于支持创新、提升效率的表态，以及细胞与基因疗法会议，都释放出正面信息；但“说得漂亮不等于落实”，人员配置问题仍在。一位主持人还提到 RFK 关于那名接受 base editing 后回家的婴儿的评论。真正的战场是最惠国药价政策，进展“没有那么有利”；第232条关税调查则可能在未来几个月持续笼罩整个板块。Sam 的收尾判断是：一周内有两笔交易、强劲数据、XBI 明显上涨，不要把主持人的疲惫误读成悲观。