第158期——2025年10月10日

摘要

• XBI在104—105附近交易，是2021年的闪回，不是Brian Skorney猜的2022年。 Tess Cameron援引LifeSci Advisors统计称，截至9月年初至今并购规模约为810亿美元，其中许多交易金额超过10亿美元；这一规模高于2024年全年、低于2023年高点。交易总数约30笔，距离典型的全年数量已经不远，而今年还剩2个月。
• Sam Fazeli对这个行业的核心判断是：「药企需要管线——它们已经撞上了砖墙。」 Pfizer的自研减重资产没有立即奏效，因此收购Metsera；Akero的FGF21 MASH项目打动了Novo Nordisk，后者同意支付最高52亿美元。他押注，未来6—12个月内，被遗忘的FGF21或相邻机制资产——可能来自中国——会重新浮出水面。
• Akero的efruxifermin在纤维化疗效上看起来最强，但胃肠道副作用更高；由于最终可能要与semaglutide联用，这一点很关键。 Sam引用的数据包括：24周纤维化改善40%，96周升至75%；SYMMETRY试验中F4患者改善39%；MASH缓解率为安慰剂的3倍。扣除安慰剂效应后，它相较89bio的pegozafermin“并没有好出太多”；给药频率、耐受性和骨密度仍是未决问题。
• BMS与Orbital达成的150万美元交易，凸显了行业向体内CAR-T推进的趋势。 Yaron Werber称，由LNP驱动、在床旁完成的体内疗法将是CAR-T的下一项创新；Sam指出，BMS已经拥有他认为领先的抗CD19 CAR-T——Breyanzi，而Orbital的路径可能让CAR-T在免疫介导疾病中的应用更具可行性。对广泛的自身免疫病患者而言，传统流程尤其困难，不过Sam提到，极端终末期疾病可能是例外。
• Ionis是今年的重估主线，股价已翻倍以上；Yaron引用Peter Lynch的一句话概括得很到位：「我是一个酝酿了25年的一夜成名」（“I’m an overnight success 25 years in the making.”）。 Innovation Day给出2028年实现盈利的指引，峰值销售额超过50亿美元，其中30亿美元来自管线、20亿美元来自合作方；Tryngolza在sHTG中带来72%的甘油三酯降幅和85%的急性胰腺炎降幅，同时公司意外披露了内部siRNA APOC3项目，降幅达到90%，药代动力学支持每6个月或每年给药。
• Lexeo的监管更新表明，在新领导层下，CBER仍保持灵活。 Brian Skorney称，FDA将继续把LVMI与frataxin表达共同列为共同主要终点，似乎可能允许Lexeo将1/2期数据与计划于2026年上半年启动的关键性试验合并分析；FDA还暗示LVMI的分析窗口可能短于12个月，因为患者在6个月时就已跨过10%的阈值。
• 围绕Peter Marks加入Eli Lilly，嘉宾公开出现分歧。 Sam认为这一转向眼下对这项事业没有帮助；一位未具名嘉宾则持相反观点，称Marks拥有“令人难以置信的技能组合”，进入产业界可以惠及患者。Tess认为，利益冲突可以通过披露和回避来管理；如果监管机构无法向拥有产业经验的专家请教，情况反而更糟。

精读

1. XBI在104点是2021年的闪回——原因在于并购行情

• Tess Cameron开场抛出一道小测验：节目上一次在XBI接近105时录制是哪一期？Brian Skorney猜是2022年，Tess纠正为2021年。Sam Fazeli面前正放着Bloomberg。节目录制时指数已跌至105下方，因此Tess将其表述为“高于104”。她的判断是，市场重新燃起的兴趣，正由“大量基本面上的好消息”推动。
• 她援引的LifeSci Advisors分析早于本周公告：截至9月，年初至今并购规模约810亿美元，其中许多交易超过10亿美元；这较2024年全年确有明显增长，但仍未达到2023年的高位。交易数量方面，年初至今约30笔，已经相当于2020年以来许多年份的典型全年水平，而今年还剩2个月。
• 在讨论任何单一标的之前，Sam Fazeli希望先把驱动机制说清楚：「药企需要管线……它们撞上了砖墙。市场上有可供收购的资产，当然我们都希望它们买下自己清单上或投资组合里的公司，但归根结底，这对所有人都有好处。」Pfizer的减重资产没有立即奏效，随后收购Metsera；Novo Nordisk认为Akero的FGF21 MASH项目颇具吸引力，因而将其买下。Sam说他不知道这是否已经是连续第6周出现并购交易，并提到Johnson & Johnson与Protagonist的传闻，称其可能成为下一笔交易。

2. Novo/Akero：纤维化数据最强、胃肠道负担更高，以及联合用药难题

• Sam对这笔最高52亿美元交易的判断是：efruxifermin拥有“领先的疗效数据”——24周纤维化改善40%，96周升至75%；SYMMETRY试验中F4患者改善39%；MASH缓解率为安慰剂的3倍。未经校正的绝对数据看，其疗效优于Novo Nordisk自有项目的数据；但扣除安慰剂效应后，较89bio的pegozafermin“并没有好出太多”。
• 耐受性方面则相反：其胃肠道副作用似乎高于竞争性的FGF21药物，不过各药停药率看起来相近。Sam具体担心的是最终治疗形态：「如果最终要与semaglutide联用，这些胃肠道副作用让我有些担忧。」给药频率也是一个比较维度：Akero每周给药，89bio每周2次，以预充式注射器给药而非冻干粉剂；GSK的项目则可能实现每月给药。骨密度影响“应该是这一类药物的共同效应”，但不同药物之间或许仍有差别。
• 他指出，GLP-1药物开始披露MASH数据时，投资者曾追问FGF21项目还剩下什么机会。Novo Nordisk已经拥有semaglutide和MASH数据，却刚刚付出高价收购Akero，这印证了“这是一个很可能需要联合疗法的疾病领域”。
• Tess补充了行业版图：Akero、89bio以及Boston Pharmaceuticals/GSK均已被收购或达成合作，她甚至很难再说出另一家拥有临床阶段FGF21项目的独立临床阶段生物科技公司。她还将市场对未满足需求的定价能力归功于Madrigal，后者证明这一市场能够支撑足以带来强劲峰值销售额的价格点。Sam押注，未来6—12个月内，被遗忘的FGF21项目或其他机制会从沉寂状态或其他地方浮出水面，来源可能包括中国；Tess表示，她不会押注Sam判断失误。

3. BMS/Orbital与体内CAR-T争夺战

• Yaron Werber的判断是：“CAR-T的下一项创新，真正会是体内、某种意义上在床旁完成、由LNP驱动的疗法。”逐字稿将Orbital交易金额记为150万美元；交易涉及一项CD19项目，使用专有mRNA平台进行体内递送，同时还有针对BCMA的类似早期项目。Yaron提到，即便J&J认为Carvykti是赢家，也在关注临床前BCMA资产。其吸引力在于可以绕开单采、预处理和细胞加工。
• Sam从买方角度提出了另一层观察：BMS拥有他认为领先的抗CD19 CAR-T——Breyanzi，而Orbital的新闻稿重点则是免疫和炎症疾病。对这类患者而言，“你不能采用标准CAR-T流程”，除非目标人群是极端终末期自身免疫病患者；体内、现货型方案可能让治疗更具实际可行性。Yaron补充说，传统流程带来的不良事件“根本无法接受”，这一点大约在1年前的ACR会议上已经变得很明显。
• Tess将这一领域分为瞬时表达和整合型两类。Orbital和Capstan的前期收购金额相近，但两者都处于非常早期——临床前后期或临床早期——属于瞬时表达一侧；这一模式“确实更适合”覆盖广泛的自身免疫病患者，即便疾病严重但并不致命。Interius则是今年整合型方向的交易。她指出，所有这些交易本质上都是药企通过可跨疾病领域应用的平台，收购早期管线广度。

4. IPO窗口有限重启，新资本入场

• Tess称，今年已经有9宗IPO，几乎全部发生在1月或2月初，此后市场沉寂，直到LB Pharmaceuticals出现。现在MapLight已提交S-1，目标是改进Cobenfy——这款药由Karuna开发、被BMS收购，目前正由BMS推动上市——并募集资金开展精神分裂症试验。Tess认为，这又一次体现了生物科技公司向大型药企展示重要创新可能所在的位置，也类似于AbbVie收购迷幻药公司Gilgamesh。
• Luba Greenwood提到的新基金是Sante Capital——她说自己可能读不准这个名字——由2名前Moderna高管创立，基地位于佛罗里达。该基金专注于开发阶段、1/2期、拥有多个资产的生物科技公司，而非单一资产故事。创始人称，已经向包括Odyssey在内的6家初创公司投入最高1亿美元；他们希望通过在技术、运营和科学工作上与被投公司合作，而不是充当“被动出资人”，来降低风险。
• Luba个人最看好的是Nelo Therapeutics。该公司本周结束隐身状态，完成1.01亿美元A轮融资，方向是调节控制免疫系统的神经回路。她的判断是，瞄准脑—身体通路中的“中枢主调节回路”，可能以较少的耐药性实现多通路免疫调节的协调。相关科学来自Zuker实验室，动物模型研究显示，某些神经元可以调高或调低炎症水平。她强调，证据仍处于非常早期阶段，而且这一领域资金严重不足。投资方包括Column Group、DCVC、Lux Capital和Gates Foundation。

5. AI—制药合作：药企重新转向合作模式

• Luba描述的是一轮从狂热到收缩的周期：“最初所有人都想要AI平台；随后所有人都对平台模式审美疲劳。接着药企决定自建AI能力。现在它们意识到，还是应该坚持自己擅长的事情，并与AI公司合作。”
• AstraZeneca与Algen Biotechnologies的交易总价值为5.55亿美元，首付款未披露，且绝大部分付款后置。这是一项免疫学多靶点研究合作，AstraZeneca将获得由此产生疗法的独家开发和商业化权利，但不持有股权。Algen的Brain平台将AI、功能基因组学、CRISPR筛选和CRISPR调控结合起来，在人类细胞类型中绘制基因调控与疾病进展之间的因果联系，并识别具备治疗价值的基因。
• 她明确提出了限制条件：“我们还没有看到一款由AI药物发现技术推动、并最终获批的免疫学药物”，尽管这一点可能会改变。
• 第二笔交易涉及BenchSci，Luba本人担任该公司董事。Sanofi与BenchSci签署了为期3年的授权协议，获得其ASCEND平台的使用权。该平台是一个“疾病生物学AI副驾驶”，将科学文献、Sanofi的专有数据和实验元数据整合为生物学证据知识图谱，可支持靶点评估、实验设计、假设生成以及新作用机制的发现。

6. 数据周：Arcus表现亮眼，Skye的CB1抗体低于预期，Dyne走出上行曲线

• 以与Gilead的TIGIT合作闻名的Arcus，汇总了约121名接受HIF-2α抑制剂casdatifan治疗肾癌的1期剂量探索患者。Sam的结论是：“坦率说，数据看起来相当不错。”中位无进展生存期为12.2个月，高于Merck的belzutifan的5.6个月；确认缓解率为31%，对比20%—30%；3/4级不良事件发生率为60%，对比62%。casdatifan研究中没有因贫血事件停药，Merck项目的停药率为6%。中位随访约15个月。Sam仍保留此前的限定条件：这是跨试验比较，涉及单臂研究、合并剂量组，以及121名与374名患者之间的样本量差异；他测算的可寻址市场为50亿美元。股价从10月3日周五的13.35美元收盘价，升至略高于16美元的高点。
• Skye Bioscience的nimacimab是Sam长期看好的CB1项目：使用应保持外周限制的抗体，避免能够进入大脑的口服药物带来的神经精神问题。其26周2a期单药减重结果“低于预期”，原因可能是剂量不足。与semaglutide联用时，疗效优于单用semaglutide；后续可能通过提高递送浓度来推进，但Sam担心，更高剂量是否会带来足够的脑部暴露，进而引发神经精神副作用。截至目前，测试剂量下尚未出现此类副作用；扩展数据预计于2026年第一季度公布。
• Brian谈到Dyne在关键剂量下公布的DM1 1/2期1年数据：改善仍在持续，而不是进入平台期；vHOT在12个月时优于6个月，定量肌力测试总分的效应量从6个月到12个月“基本翻倍”，走出“一条相当漂亮的右上曲线”。Avidity拥有更大的项目并处于领先，但“时间进度并没有拉开太多”，而Dyne的交易估值则明显折价。关键性数据预计在明年年中左右公布，届时若要比较，也必然是跨试验比较。

7. Sarepta：市场情绪没那么负面，但还谈不上转为正面

• Brian将Sarepta上周的上涨定义为“市场可能没那么悲观了”，而不是情绪已经发生转向。此前非行走患者发生2例肝毒性死亡，加上夏季FDA反复拉锯，市场压力一直存在。World Muscle Society的海报展示了3年数据和年轻患者数据；在他看来，相比年龄更大的患者，这些数据呈现出减弱的肝毒性特征。
• 转折点在于预防性sirolimus：WMS展示了一项单中心经验；REGENXBIO自启动DMD研究以来，也一直将sirolimus纳入预防方案，并观察到类似的肝脏炎症减弱。Brian接触的医生表示，相关问题“没那么令人担忧了，甚至可能带来更多希望”。
• 他的总结保持平衡：“很多人会争论基因疗法整体上的疗效，以及究竟有多少证据证明存在真实作用”；但“医生群体普遍相信这里确实存在一个效应量，只是可能不容易被轻易量化”。如果安全性能够得到控制，Sarepta或许可以回到重新推动销售增长的状态。

8. Ionis重估、Lexeo检验CBER，嘉宾围绕Peter Marks分成两派

• Yaron对Ionis的更新涵盖Spinraza版税收入、Wainua凭借自动注射器在1年内从Alnylam手中拿下40%的份额，以及Tryngolza。Tryngolza虽已获批用于FCS，但sHTG数据带来了重估：甘油三酯下降72%，急性胰腺炎减少85%，属于“简直是放下麦克风级别的数据”。Innovation Day还给出了2028年实现盈利的指引，峰值销售额超过50亿美元，其中30亿美元来自管线、20亿美元来自合作方；同时回应了长期空头逻辑——“他们背后总有人在siRNA上做得更好”——公司披露内部siRNA APOC3项目，降幅达到90%，药代动力学支持每6个月或每年给药。该siRNA将与Ionis自己的月度ASO药物Tryngolza形成竞争。Ionis还公布了面向肌肉靶向siRNA平台的新化学技术，并将其拓展至HFpEF和心力衰竭领域。“这已经不是你爷爷那辆Oldsmobile了”（“This is not your grandfather’s Oldsmobile.”）。
• Brian谈到Lexeo针对Friedreich共济失调所致心肌病开发的LX2006。这是一种单基因frataxin替代疗法，在心脏活检中3个剂量均显示出剂量—反应关系，但真正重要的消息在监管层面。FDA将继续把LVMI与frataxin表达共同列为共同主要终点；此前Rocket针对Danon病的项目已获得监管认可。FDA似乎还可能允许Lexeo将1/2期数据与计划于2026年上半年启动的关键性试验合并，以降低所需样本量。FDA同时表示，LVMI的测量窗口可能短于12个月；基线LVMI受损的患者在6个月时就已跨过10%的阈值。Brian的结论是，CBER“并没有真正转向更为保守的方法论”；即便它没有完全延续“Peter Marks传统”，至少“仍提供了很高程度的灵活性”。
• 随后是分歧。对于Marks加入Eli Lilly，Sam表示，如果一个人可能是被“逼走”的，因而选择进入产业界，他不会对此加以批评；但这一转向“眼下不会有帮助”，至少“对这项事业没有帮助”。Tess随后指出，想把这件事当作旋转门案例的人，当然会这么做。一位未具名嘉宾则持相反意见，称Marks拥有“令人难以置信的技能组合”，而且将在一家有价值的公司发挥作用；他还说，离开医学界进入产业界曾一度被视为大逆不道，后来人们才认识到，“一个生态系统由许多合作伙伴共同构成”。
• Tess的总结更偏向实际操作：利益冲突可以通过披露和回避来管理，而“对这个行业来说，更糟糕的是人们彼此不再交流”。她追问，如果“找不到一位没有参与过涉及产业化合物试验的多发性骨髓瘤专家”，那么一个咨询委员会在多发性骨髓瘤药物上还能贡献多少。随后，一位未具名发言人卖了个关子，暗示AstraZeneca似乎即将宣布与政府达成一笔交易。