第157期｜2025年10月3日

摘要

• 辉瑞与特朗普达成的协议大幅化解了制药行业两大宏观尾部风险——“极其严苛的最惠国定价策略”以及原定10月1日实施的100%关税，但 Brad Loncar 提醒，协议并不意味着未来会一帆风顺。 Sam Fazeli 称这是“一场双赢、也有输家的局面”，预计该协议将成为后续交易的模板；他统计制药公司和大型生物科技公司承诺投入约4320亿美元，并预计企业会先在美国推出每一款产品，以建立参考价格。Brad 称这是 Bourla 的“天才之举”：他“基本没付出什么”，却给了特朗普一场政治胜利；Sam 则认为欧洲是输家。
• Yaron Werber 认为 XBI 突破更像是资金轮动进入生物科技，而不是牛市已经确认——但真正的泛行业投资者终于开始入场。 他接到了“真正的泛行业投资者”而非“生物科技圈边缘人”的电话：这些投资者基于利率下行预期和对科技周期的担忧，开始关注 Ionis、argenx 和 UCB。Yaron 称板块“终于重新回到价值识别”，但 Brad 警告，乐观情绪可能演变成对管理层、市场空间和政治新闻的无差别信仰。
• FDA 执行风险已成为首要议题：Brad Loncar 统计近期有4宗由 CMC 问题触发的 CRL，涉及 Biogen、Ultragenyx、Scholar Rock 和 Fortress；与此同时，George Tidmarsh 删除了一篇提到 Aurinia 已获完全批准的 Lupkynis 的 LinkedIn 帖子。 该帖子引发了外界对 Tidmarsh 过往与 Kevin Tang 及 Tang Capital 关系的疑问；在最近一次披露中，Tang Capital 是 Aurinia 的最大股东。Brian Skorney 的判断是“混乱且缺乏一致性”，申请结果越来越取决于哪位高层官员推翻审评部门的意见。
• FDA 告诉 IO Biotech，在其一线黑色素瘤癌症疫苗以 p=0.06 的结果险失 PFS 显著性后，公司还需要再做一项研究。 Yaron 指出，该研究统计效能不足，而且在 Keytruda 基础上安全性非常好；Brad 则表示：“我认为 FDA 做出了错误决定”，称其为“不符合科学或患者最佳利益的 p 值崇拜”，并认为这可能属于加速批准情形。下一场检验 FDA 灵活性的案例是 Exelixis 在 ESMO 发布的 zanzalintinib 结直肠癌数据，其中大多数患者在美国以外入组。
• Genmab 以80亿美元、较市价溢价41%的价格收购 Merus，延续了生物科技行业连续5周的并购热潮；竞争对手 Bicara 的估值约为 Merus 的八分之一，但股价上涨近50%，高于 Merus 约37%的涨幅。 Brian 表示，Genmab 现在“杠杆基本打满”，每年新增利息支出及现金利息收入损失约4.3亿美元，同时还要应对 Darzalex 的专利悬崖。Brad 的担忧包括这一适应症中 pembrolizumab 的应答率尚不确定，以及中国已有可比的双特异性抗体，潜在成本可能低得多。
• 数据周表现惨烈，但市场并未在意：MoonLake 的 sonelokimab 未能与 UCB 的 Bimzelx 拉开差距，并在化脓性汗腺炎2项3期研究中的1项里未达到统计显著，股价跌幅超过85%。 Larimar 的数据显示，10/10名患者治疗6个月后皮肤 frataxin 达到正常水平的50%以上，mFARS 中位数改善2.25分，但39名患者中有7人发生过敏性休克。Enanta 的 RSV 药物未达到主要终点，但 Brian 认为其明确降低病毒载量、多个指标普遍改善，且在高风险亚组中的结果更强，数据仍可能吸引合作方。
• ESMO 的关键后期数据包括 bemarituzumab 的 FORTITUDE-101、zanzalintinib 联合 atezolizumab 治疗结直肠癌，以及 Akeso 的 ivonescimab 在 HARMONi-6 中对比 Keytruda 联合化疗治疗鳞状细胞 NSCLC；其他值得关注的项目还包括 IDEAYA 的 darovasertib，以及 Verastem/GenFleet 的 KRAS G12D 项目。 Q3方面，预计 argenx 符合预期；Legend 的 Carvykti 环比增速可能只有十几个百分点，略低于市场预期；COVID 疫苗销售也可能走低：Brad 提出 Moderna 和 BioNTech 可能下滑50%，Sam 则认为不会跌到这个幅度，并指出 Pfizer 提高了定价，而 Moderna 没有。值得关注的上市产品包括 Gilead 的 lenacapavir PrEP、Vertex 的 Journavx，以及 Neurocrine 与 Ingrezza 业务并行的新产品上市。

精读

1. Pfizer–Trump 协议：“双赢但有输家”

• Sam Fazeli 将 Pfizer 协议视为制药行业与政府之间一系列潜在模板式交易中的第一宗。协议令“极其严苛的最惠国定价策略”以及特朗普总统此前宣布从10月1日开始实施的100%关税暂告段落。特朗普获得美国制造业和就业岗位，制药行业获得更高确定性。Sam 统计，制药公司及部分大型生物科技公司承诺投入约4320亿美元，涵盖持续研发、资本开支和新建生产设施。
• Sam 预计，企业会“每一款产品”——“不是大多数产品”——都先在美国上市，以确立价格，再寻求海外可比的净价。他指出，即便是确定海外净价也可能很困难：一名英国医生告诉他，实际上没人真正知道这些价格，许多药房也不能披露净价。Sam 还预计，协议的影响很大一部分会通过 Medicaid、Medicare 以及潜在的直销渠道体现，同时可能带来更高销量。
• 在 Sam 的情景推演中，欧洲是输家。支付方可能提高药品预算，也可能在接受更高价格的同时进一步限制用药可及性，或干脆拒绝某款产品。前两种结果仍能保住制药公司的收入，因为更高毛利可以抵消销量下降；最后一种对欧洲医疗体系和患者最不利。Sam 没有判断专科药物是否会纳入最惠国定价。
• Brad Loncar 称这是“Bourla 的天才之举”。他援引《华尔街日报》的报道称，Albert Bourla 与 Pfizer 是独立谈判，而非通过行业协调机制推进。Bourla 在 COVID 时代的高曝光度，也让他在制药公司 CEO 中拥有罕见的公众分量。Brad 的结论是，Bourla“基本没付出什么，却给了特朗普所需要的政治胜利”，为整个行业创造了一场罕见的公关胜利。不过他仍提醒，协议并不保证未来会一帆风顺。
• Sam 还猜测，RFK 与 Bourla 握手是否意味着针对 mRNA 疫苗的压力正在缓和，同时也承认这可能只是自己的一厢情愿。

2. 资金轮动，但还不是牛市

• Yaron Werber 将这轮行情称为“轮动进入生物科技”，背后是市场开始重新认识医疗保健板块的低估值，而其他领域的估值已偏高。生物科技一直是医疗保健中表现最落后的板块之一，因此他认为至少是在向正常水平回归。相对此前的低点，这“绝对是一个持续2个月的牛市”，但相对于2020年的水平仍是相对熊市，估值修复空间依然很大。
• Yaron 表示，变化之所以真实，是因为交易台接到的电话来自“真正的泛行业投资者”，而不只是生物科技专业投资者。他们的逻辑是利率可能下行，科技周期可能接近尾声，而生物科技提供了下一个风险层级和潜在 alpha。对方正在研究的标的包括 Ionis、argenx 和 UCB。
• Yaron 更倾向于将当前行情描述为“终于重新回到价值识别”，而不是牛市已经到来。他的跟踪指标仍指向板块全年持平，此前板块已经经历了明显跑输。
• Brad Loncar 希望板块正在进入“半杯水”式的乐观环境，但警告行情可能过度冲高。数据集可能获得每一次怀疑的好处，投资者可能相信管理层说的一切，市场机会可能被当作“树可以一直长到天上”，政治新闻也可能被过于轻易地忽略。他表示，生物科技历史上一直不擅长把握乐观与悲观之间的边界。

3. FDA：被撤回的 LinkedIn 帖子、IO Biotech 的“否决”与4宗 CMC CRL

• Brian Skorney 回顾了 George Tidmarsh 被任命为 CDER 负责人后发布的 LinkedIn 帖子。Tidmarsh 批评替代终点以及无法确认获益的情况，举例提到 Sarepta 的 Exondys 51，更不寻常的是还提到 Aurinia 的 Lupkynis（voclosporin）。Lupkynis 基于一项52周、随机、安慰剂对照研究获得完全批准；根据公开信息，将其作为临床获益未被确认的案例并不恰当。
• 该帖子之所以引发关注，是因为 Tidmarsh 曾任 La Jolla Pharmaceutical Company CEO，并于2019年离职；当时 La Jolla 董事长兼最大股东 Kevin Tang 出现在离职公告的相关报道中。在最近一次披露中，Tang Capital 同样是 Aurinia 的最大股东。Tidmarsh 随后删除帖子，称其不代表 FDA 或 HHS 的观点；Aurinia 则再次强调 Lupkynis 已获得完全批准。
• 关于 IO Biotech，Yaron 介绍了这款具有独特机制的 IDO/PD-L1 癌症疫苗。其1/2期数据来自欧洲一项单中心、非随机研究，结果颇为亮眼。但在一线黑色素瘤适应症的3期对照研究中，PFS 未达到统计显著，p值为0.06，尽管结果趋势有利；研究看起来统计效能不足，而且在 Keytruda 基础上联合用药的安全性非常好。Brian 表示，FDA 的答复是公司需要再做一项研究，而不是直接推进。
• Brad 的个人判断是“FDA 做出了错误决定”。他认为这属于“不符合科学或患者最佳利益的 p 值崇拜”，可以在开展确证性研究的同时考虑加速批准。下一项可能检验 FDA 灵活性的案例，是 Exelixis 在 ESMO 发布的 zanzalintinib 结直肠癌数据，尤其考虑到大多数患者是在美国境外入组。
• Brad 统计了近期4宗孤儿儿科适应症领域、与 CMC 相关的 CRL，涉及 Biogen、Ultragenyx、Scholar Rock 和 Fortress；其中 Fortress 的药物用于治疗 Menkes 病。他认为这些药物“可能本应获批”，并指出 Biogen 的“Ben Roz”已经获得批准。
• Yaron 对 Ultragenyx 的 UX111 基因疗法治疗 MPS III Sanfilippo 综合征给出更审慎的解读。外界原本预计该项目会检验 Peter Marks 在 CBER 推行的加速批准路径，但 FDA 认为，即便研究为单臂设计、获益依据是相对基线的变化而非受控历史对照，临床数据仍可能支持完全批准。最终 CRL 针对的是具有个体差异的生产和运输要求，包括温度探针问题。
• Brian 对更广泛情况的诊断是“混乱且缺乏一致性”：有些申请获得极大的灵活性，有些则完全没有。他指出 HHS 内部存在不同意见，包括市场认为 Vinay Prasad 监管过度，而 Marty Makary 愿意讨论基于临床前数据或 AI 的批准。嘉宾们认为，审评人员被自上而下推翻已经持续了10多年，近期可能进一步加剧。

4. Genmab 斥资80亿美元收购 Merus——竞争对手涨得更猛

• Genmab 将以约80亿美元、约41%溢价收购 Merus，以获得 petosemtamab。该药是 EGFR-LGR5 双特异性抗体，目前正在头颈癌一线和二线治疗中开展3期研究，Genmab 也讨论过更早期的研究。Merus 的主要竞争对手 Bicara 股价上涨近50%；此前其估值约为 Merus 的八分之一，反映出投资者对这一此前创新有限的肿瘤类型重新产生兴趣，也反映出市场对进一步战略交易的猜测。
• Sam 追问，为什么没有规模更大的制药公司收购 Merus。他表示，Merus 的数据似乎适用范围更广，既覆盖 HPV 阴性患者，也覆盖 HPV 阳性患者，但同时承认由于随访时间不同，两组数据不能直接比较。他的判断是，Genmab 想要一项能够在2027年前后上市的资产，而 Bicara 可能赶不上这一时间表。结直肠癌和部分更早期适应症并未计入估值模型，未来可能带来上行空间。
• Brian 表示，Genmab 正试图抵消 Darzalex 未来特许权使用费收入的下滑。这笔交易“绝对不便宜”：利息支出加上现金利息收入损失合计每年约4.3亿美元，交易完成后还将连续2年明显摊薄业绩。Genmab 已经“杠杆基本打满”，几乎没有空间再进行另一笔重大交易，但如果数据兑现，该交易可能显著削弱 Darzalex 的专利悬崖。
• Brad 强调了两项风险。第一，在这一适应症中，pembrolizumab 的最终应答率无人知晓，因为此前没有随机数据；而免疫肿瘤药物的疗效在随机试验中可能发生显著变化。第二，他表示，“字面意义上有100家中国公司”可能向愿意等待的买方提供可比双特异性抗体，价格低得多。Sam 对“几分钱”的说法提出质疑，但同意中国竞争构成风险。
• 面对生物科技行业连续5周出现有意义的并购交易，Brian 仍不确定这到底是市场敞开大门，还是随机聚集，只有制药公司需求迫切的领域例外。Sam 指出，利率下行带来的再融资可能性，以及关税和定价确定性的提高，都有助于交易推进。Brad 表示，交易通常发生在资产完成去风险、买方感到安心、卖方终于得到市场回报时；Yaron 也同意，在生物科技和制药行业经历“核冬天”后，宏观环境已经改善。

5. 数据周：MoonLake 崩盘，Larimar 与 Enanta 收复失地

• MoonLake 的 sonelokimab 被视为治疗化脓性汗腺炎、潜在同类最佳的 IL-17A/F 抑制剂，但未能与 UCB 的 Bimzelx 拉开差距，并在2项3期研究中的1项里未达到统计显著，股价跌幅超过85%。投资者此前一直在尝试建模其差异化程度，但结果幅度之大出乎预料；尽管如此，XBI 并未受到明显影响。
• Larimar 的 Friedreich 共济失调项目显示，接受治疗6个月的10名患者皮肤 frataxin 水平全部超过正常值的50%，mFARS 相较基线的中位数改善为2.25分。不过，这是一项开放标签研究，39名患者中有7人、即18%发生过敏性休克。
• Brian 表示，核心争议在于皮肤 frataxin 是否能代表目标组织中的 frataxin，以及其是否足以“合理地可能”预测临床获益，从而支持 Subpart H 加速批准。公司正在讨论于明年第二季度提交 BLA。股价曾从约5美元跌至3美元出头，随后回升至4美元中段。许多人认为，Friedreich’s Ataxia Research Alliance 对 Skyclarys 获批发挥了重要作用。
• Enanta 的 RSV 抗病毒药物未达到主要终点，即降低下呼吸道症状；盘前股价一度下跌约20%。但 Brian 随后的复核更为积极：药物明确降低了病毒载量，在全体研究人群中改善了多个指标，并在预设的高风险亚组中表现更强，包括75岁及以上患者和 COPD 患者。治疗组住院率也明显更低，但这一结果可能只是随机噪声。Brian 认为，这组数据可能吸引大型制药公司合作，用于医院或养老院场景。

6. ESMO 观察清单：3项后期数据与 PD-1/VEGF 之问

• Yaron 突出介绍了3项后期数据。第一项是 Amgen 通过收购 Five Prime 获得的 bemarituzumab，适应症为 FGFR2b 过表达胃癌和胃食管癌，研究为 FORTITUDE-101。首次中期生存分析为阳性，但最新一次生存数据截点看起来不那么亮眼；其双药和三药联合3期研究都可能在明年读出。
• 第二项是 Exelixis 的 zanzalintinib 联合 atezolizumab 治疗难治性结直肠癌。该研究显示，相比 regorafenib 总生存期获益，但投资者需要判断获益由什么驱动，包括肝转移患者的结果。大多数患者在美国以外入组，FDA 面临的问题是：当更新的标准治疗表现更好时，相比一种老旧且相对较弱的标准疗法取得生存获益，是否仍足以支持批准。
• 第三项是 Akeso 的 ivonescimab。这是一款 PD-1/VEGF 双特异性抗体，在 HARMONi-6 研究中联合化疗，对比 Keytruda 联合化疗治疗鳞状细胞 NSCLC。该中国研究的 PFS 优于对照组；市场目前关注的是对照组表现、PFS 风险比，以及总生存期是否已经成熟到能够显示趋势。
• Sam 指出，ivonescimab 方案包含 paclitaxel、nab-paclitaxel 和 carboplatin；在相近随访时间下，早期中国 PFS 数据优于 KEYNOTE-407 的数据。他还指出，鳞状细胞癌数据并未显示 VEGF 抑制通常预期带来的咯血信号，这对“结果只是 VEGF 活性所驱动”的看法构成挑战。
• Sam 提到的非主流关注点，是 RemeGen 在胃癌中的 RC118 研究：这是一款 CLDN18.2 ADC，与 Junshi 的 PD-1 抑制剂 toripalimab 联用，安全性将是关键。AstraZeneca 的 DESTINY-Breast11 和 DESTINY-Breast05 也安排了重要场次，此前公司已宣布两项研究均取得具有统计学和临床意义的结果。
• Brian 重点提到 IDEAYA 在约90名眼部黑色素瘤患者中的 darovasertib 新辅助治疗数据更新。Brad 补充了 Verastem 的合作方 GenFleet 及其 KRAS G12D ON/OFF 抑制剂，该药用于胰腺癌，疗效看起来很强，但耐受性仍需关注。

7. Q3业绩：Legend 略低于预期，COVID 疫苗下滑，上市产品成焦点

• Yaron 预计 argenx 在第二季度表现非常强劲后，Q3将符合预期。Legend 的 Carvykti 仍受产能限制，新泽西和比利时的生产基地正在扩建。他预计环比增速为十几个百分点，而不是市场希望的20%；新增产能要到Q4末才会到位。Legend 大概率能够达到市场一致预期的19亿美元，但可能需要通过四舍五入来实现；明年产能约束应会缓解。
• 关于 COVID 疫苗，Brad 认为 Moderna 和 BioNTech 的销售额同比可能下降约50%。Sam 表示不会下到这个幅度，但同意在可比口径下两者销售看起来都会走低。他的区别在于，Moderna 似乎没有明显调整定价，而 Pfizer 似乎提高了价格。Brad 称 COVID 疫苗对部分人群而言只是“锦上添花”。
• Brian 关注的上市进展包括：Gilead 的 lenacapavir PrEP 首个实质性销售季度——该产品是公司过去1年半估值重估的主要驱动力；Vertex 的止痛药 Journavx 又一个季度的销售表现；以及 Neurocrine 自有新产品的上市进度，同时关注其由 Ingrezza 驱动的业务。