第153期｜2025年9月5日

摘要

• 本期节目以明显偏积极的宏观判断开场：XBI过去一个月上涨11.9%，而S&P 500上涨2%——Sam Fazeli称，“这不是我们正常应该处于的情形”。 22,000人的非农新增就业数据远低于75,000人的市场共识，基本坐实9月降息；Graig指出，剔除COVID狂热后，生物科技自5月以来录得过去10多年最大的上行趋势；John Maraganore则说：“我不想乌鸦嘴，但感觉比前段时间都好。”
• Sanofi在积极的3期数据公布后反而下跌约10%：amlitelimab在特应性皮炎中达到COAST-1终点，但跨试验比较更像Amgen的rocatinlimab，而不是Dupixent。 Dupixent预计2030年销售额达到255亿美元，占Sanofi收入的38%，并将在2031年失去专利保护；“255亿美元很难填补”，这也引出了Sanofi是否会加大并购的问题。
• Ionis的olezarsen 3期试验显示甘油三酯下降50–70%，急性胰腺炎事件也减少；这一临床终点可能让重度高甘油三酯血症药物无需开展结局研究即可推进开发，而Arrowhead按季度给药的zodasiran在开放标签数据中把2年胰腺炎事件率从约20%降至4%。 Maraganore提醒，这个市场“远不只是KOL和脂质专科医生市场”；五位数定价意味着更小的治疗人群，这是两家公司必须在商业化策略中解决的取舍。
• 减重药预期正转向口服药：它们可能不需要达到注射剂级别的疗效；orforglipron在肥胖糖尿病患者中实现10.5%的减重，并未拖累Lilly，而Viking的口服药在13周实现12%减重，但停药率达到28%，安慰剂组为18%。 Fazeli对Novo声称Wegovy的MACE降幅比tirzepatide高57%的回溯性分析持保留态度，但仍维持该机构对2030年1000亿美元市场规模的判断；Maraganore反驳Graig关于口服药定价会大幅便宜的观点：“我不记得新药上市时是这么定价的。”
• Maraganore与Clive开启了继Angiomax和inclisiran/Leqvio之后的第3幕：成立一家心血管预防公司，将基于UK Biobank的因果AI风险工具与每年给药、同时靶向PCSK9和血管紧张素原的siRNA结合，年剂量定价为“数百美元”。 他将其定义为“把心血管疾病从你的墓碑上拿掉”，也是“从公共卫生角度看，我参与过的最重要的事情”；首个项目将在1个月内进入临床。
• 疫苗政治正“走到摊牌时刻”：Trump在Truth Social上的发文、Kennedy在参议院的证词，以及FDA要求Moderna、Novavax和BioNTech开展安慰剂对照加强针试验和循环刺突蛋白研究，构成了收入下滑与成本上升的交汇点。 在18日ACIP会议和自闭症报告发布前，Fazeli的判断是：“如果疫苗没有被提到，我会感到震惊。”
• 催化剂密集排期：本周日的World Lung总统专场将公布ivonescimab的HARMONi-A总生存期数据，市场希望HR达到0.75–0.8且中国与中国以外数据一致；AstraZeneca的FLAURA2总生存期数据也将公布，随后是秋季神经疾病数据密集期。 Paul认为Lilly的阿尔茨海默病预防中期分析“相当可能成功”，但考虑到约90%的筛查失败率，商业化可行性仍存疑；接下来还包括AD精神病性症状中的KarXT、Novo针对阿尔茨海默病的GLP-1数据、Axsome的躁动症sNDA，以及检验CBER所谓“Peter Marks doctrine”是否属实的uniQure亨廷顿病数据。

精读

1. XBI终于脱钩——驱动因素是美联储

• Fazeli给出了本期节目的核心数据：XBI过去1个月上涨11.9%，S&P 500上涨2%——“这不是我们正常应该处于的情形”。此前2—3年，高利率让资金更难进入高Beta板块，2019—2021年大量“过早期IPO”也持续构成拖累。非农新增就业仅22,000人，远低于75,000人的共识预期，市场预期区间为30,000—100,000人，这一结果“坐实了9月降息0.25%”，甚至有人主张降息0.5个百分点。
• Paul补充了相对价值视角，但先打预防针说自己“已经冲得太靠前”：泛行业资金开始看到“科技热和AI热稍微回归理性”，生物科技因此显得相对有吸引力。不同于以往，这轮反弹由中小型公司的成功上市和商业化驱动，而非并购；并购溢价一直“低于预期”。Graig援引所在机构医疗策略师Jared Holtz的判断称，FDA、HHS、CDC的不确定性以及利率这两项负面因素“至少已经被市场计入”；自5月以来，剔除COVID狂热，生物科技录得过去10多年最大的上行趋势。
• Maraganore总结称，这轮复苏与市场对美联储的预期“高度相关”。如果美联储大幅降息，投资者可能会对FDA、关税和最惠国待遇（MFN）政策的不确定性不再在意，认为“公司总能找到办法渡过难关”。“我不想乌鸦嘴，但感觉比前段时间都好。”

2. Sanofi在积极的3期数据后下跌10%：Dupixent悬崖决定估值

• Fazeli的拆解是：amlitelimab是一款OX40配体抗体，在特应性皮炎中达到COAST-1主要终点，但疗效“没有达到足以引起兴趣的水平”，无法与Dupixent相比。跨试验比较显示，它“非常接近”Amgen的rocatinlimab，因此可能只是二线或三线的轮换用药。Dupixent患者中只有1/3得到最佳控制，而Ebglyss已经上市。
• 市场关注股价表现的原因在于：Dupixent预计2030年销售额达到255亿美元，超过Humira，占Sanofi收入的38%，并将在2031年失去专利保护。“255亿美元很难填补。”这一结果也引出了另一个问题：专利到期是否会促使Sanofi加大并购，寻找能在这一时间窗口贡献收入的药物。
• Paul有一点判断值得保留：即便是业务复杂的大型药企，“归根结底，交易方式仍然像小盘股，市场眼里只有1—2款产品真正重要”。

3. Insmed：300亿美元的呼吸道产品组合

• Graig梳理了其覆盖范围内“最令人兴奋的公司之一”：Arikayce针对一种特定的分枝杆菌肺病，上市已有7年，今年销售额有望超过4亿美元。公司股价上涨超过100%，市值突破300亿美元，但真正引发市场兴奋的是另外2款产品。
• Brensocatib自3期读出以来上涨超过500%，上月获批用于支气管扩张症，商品名为Brinsupri。此前FDA没有批准过治疗该疾病的药物，市场预计峰值销售额至少达到50亿美元；其标签“非常干净”，定价也获得市场认可。
• 第二条增长曲线是TPIP，即United Therapeutics的Tyvaso的“me-better版本”。6月公布的肺动脉高压（PAH）2期数据超出买方预期，股价当天上涨30%；上周Tyvaso在特发性肺纤维化（IPF）3期试验中获胜，推动United上涨30%以上，也带动Insmed再涨7%。Tyvaso的第二项研究仍在进行，可能于明年初读出；市场的看法是，Tyvaso在哪些适应症有效，TPIP大概率也会在哪些适应症有效。

4. APOC3正面交锋：olezarsen的胰腺炎信号对阵zodasiran的效力

• Maraganore的框架是：“RNAi和ASO似乎总想掰手腕，但最终都与同一个问题有关：递送。”Ionis按月给药的GalNAc ASO olezarsen在3期CORE研究中实现50–70%的甘油三酯下降——“我得向Ionis的朋友们脱帽致敬”——但真正关键的是急性胰腺炎减少，这一临床终点可能让治疗重度高甘油三酯血症的药物无需开展结局研究。“Amarin的Vascepa走过这条路，但那段历史甚至也存在争议。”安全性数据仍有限，不过Maraganore认为产品前景积极，应能上市。
• Arrowhead的zodasiran“落后大约2年”，开放标签PALISADE数据显示，2年胰腺炎事件率从安慰剂组约20%降至4%；该药按季度给药，甘油三酯降幅“明显大得多”。预计1—2年后Lp(a)领域也会上演类似对决：Novartis的pelacarsen源自Ionis，Amgen的olpasiran源自Arrowhead，目前ASO略微领先于siRNA。
• 商业化讨论中，Paul问这是否“不是一个KOL市场”：KOL喜欢这些药，但要做大规模市场，必须覆盖更广人群。Maraganore表示同意。对于Paul提出的定价权问题，他认为，将价格定在五位数区间——“我觉得不会再高太多”——意味着“最终接受治疗的患者群体将显著缩小”。两家公司仍需继续完善各自的商业化策略。Arrowhead尚未给出3期读出指引；John判断至少要等到明年，也可能更晚。

5. 减重药：口服药下调门槛，但低价逻辑无人买账

• Paul先抛出问题：“我想不出还有哪个市场……疗效上的微小差异会决定一款药在商业上是否具有生死攸关的可行性。”为什么减重结果差2—3个百分点，股价就会剧烈波动？Fazeli的答案是，这些公司此前享有前所未见的估值：Lilly市值冲击万亿美元，Novo股价交易在700–800丹麦克朗，而估值逻辑建立在2028—30年的预测之上。“这是零和博弈吗？看起来有点像。”
• 对于Novo回溯性分析声称Wegovy的MACE降幅比tirzepatide高57%，Fazeli说：“我当时就在想，这怎么可能？我们从未在RCT中看到过这种结果。”随访时间较短，tirzepatide的用药剂量也不明确，因此很难解读，投资者应该对此“保留一撮盐”，不要照单全收。Fazeli认为，这看起来像是在试图制造营销优势。
• 口服药数据方面，orforglipron在肥胖糖尿病患者中的减重为10.5%，安慰剂组为2.2%，但没有拖累Lilly，因为“他们此前已经正确管理了市场预期”。Fazeli一贯认为，注射剂22–25%的减重目标“高得离谱，可能根本不需要达到”，尤其是在维持治疗阶段。小分子路线也让Lilly有机会对抗Novo的口服semaglutide，但需要空腹服用是一个缺点。Viking的口服药在13周实现12%减重，疗效为同类最佳，但耐受性为同类最差：停药率28%，安慰剂组为18%。
• Graig看好口服药的逻辑是：报销是KOL最大的不满，小分子更便宜、更容易生产；基层医生也“喜欢开那些患者拿着处方就能去取的药”，而不是把患者转诊去接受注射。口服药如果带来更广泛的渗透，可能产生更多收入。Maraganore则反驳称，耐受性和疗效的结论尚未确定；在最大的增长板块中，Lilly或Novo为什么会“在定价上有截然不同的想法”？Fazeli表示认同：“我不记得新药上市时是这么定价的。”其同事Mike Shaw的标题仍然成立：“Lilly减重药销售将超过Novo，2030年达到1000亿美元”——这一预测涵盖CagriSema、retatrutide、survodutide、其他GLP-1药物和口服药。值得关注的小型项目包括Terns预计4季度公布的口服GLP-1 2期数据、Corbus的CB1项目，以及未上市的Kailera。

6. Maraganore的第3幕：定价像流感疫苗一样的预防业务

• 本周来自Maraganore本人的消息是：他与Clive成立了一家新的心血管预防公司。继1997年的Angiomax，以及2013年促成inclisiran、最终成为Leqvio并推动Medicines Company以约100亿美元出售给Novartis的交易之后，这将是“我们共同的第3幕，而第3幕总是最精彩的”。其核心判断是，ASCVD本质上是“累积暴露的问题”：在指南阈值之前，为处于40多岁和50多岁的其他方面健康人群降低LDL和血压，可能意味着“把心血管疾病从你的墓碑上拿掉”。“从公共卫生角度看，这可能是我参与过的最重要的事情。”
• 方案组合包括因果AI预测工具Klotho Health，该工具由心脏病专家Brian Ference基于UK Biobank搭建；配套疗法则是一款每年给药、同时靶向PCSK9和血管紧张素原的siRNA。Maraganore表示，他们无意将这一工具做成伴随诊断。公司已隐身运行2年，首个项目将在1个月内进入临床。
• 对于Fazeli在前述定价讨论上的进一步追问，Maraganore给出的价格是“每年每剂数百美元”，参照对象是流感疫苗市场——“它就像疫苗……我知道‘疫苗’这个词如今不太受欢迎，但我不认为这有什么问题。”基因编辑需要静脉输注且成本高昂，因此不被视为适合这一上游预防人群的竞争方案；不过Maraganore对其在杂合子FH等病情更重的人群中的应用很感兴趣。Paul的类比是：从RNAi获得诺贝尔奖，到inclisiran获批，中间耗费了多长时间。

7. 疫苗政治“走到摊牌时刻”

• 受Matt Herper报道提示，Maraganore重新解读了Trump在Truth Social上的帖子：Trump称Pfizer等公司的数据“非凡”，肯定Operation Warp Speed，并提到CDC正在“被撕碎”。Maraganore认为，这说明“我猜MAGA圈层、以及MAHA圈层似乎都有些焦虑”。他还提到Kennedy在参议院的证词，并说：“我现在在马萨诸塞州还打不到COVID疫苗，我觉得这太荒谬了。”
• Fazeli指出，ACIP的会议“向来有大量数据”证明COVID疫苗的获益，即便距离Operation Warp Speed已经过去3年——“总统只需看看自己部长主持的ACIP会议记录”——与此同时，Makary却在CNN上表示有儿童因疫苗死亡。Prasad发给Moderna、Novavax和BioNTech的FDA信函，则要求开展安慰剂对照的加强针试验，以及针对循环刺突蛋白的研究；Fazeli说：“我完全看不出循环刺突蛋白能告诉我们什么。”在收入下滑、成本上升之际，这类试验究竟需要多频繁开展也并不清楚。
• 下一步是18日的ACIP会议，以及自闭症致因报告。“我让你自己猜猜那份研究里会出现什么……如果疫苗没有被提到，我会感到震惊。”

8. 秋季催化剂：周日World Lung，随后是神经疾病数据密集期

• Fazeli预览了World Lung：Summit/Akeso的ivonescimab将在EGFR突变NSCLC的Tagrisso后线治疗中公布HARMONi-A数据。他希望总生存期HR处于“0.75—0.8区间”，且置信区间完全位于1以下；最重要的是，中国与中国以外的数据应保持一致，后者约占入组患者的38%。数据将在周日的总统专场公布，但考虑到amivantamab、Trop-2 ADC和其他双特异性抗体，Fazeli“对商业潜力并不特别兴奋”。同场还包括AstraZeneca的FLAURA2总生存期数据：在J&J的Rybrevant联合Lazcluze方案带来压力的背景下，需要一个“足够有分量的HR”；此外还有当天上涨18%的Nuvation和Nuvalent。
• Paul认为，Aβ抗体上市后的表现“一直令人失望”，但Lilly针对无症状期患者的预防性中期分析——时间尚不确定，“理论上随时可能公布”——“相当可能成功”。原因在于同类药物的历史：更早纳入生物标志物阳性患者，并将剂量推高到足以突破ARIA限制，就产生了疗效。他的保留意见在于商业可行性：产能承压、更早期患者的ARIA风险收益比，以及Lilly筛查失败率接近90%，因此“实际影响可能需要时间才能体现”。此外，BMS的KarXT将用于AD精神病性症状，药物本身应该有效，但能否维持可耐受剂量是问题；Novo的GLP-1数据则让Paul“更加谨慎”，因为预防痴呆的流行病学关联未必能外推到已经患有阿尔茨海默病的患者，不过如果结果成功，将意味着“Aβ抗体面临更多麻烦”。
• Graig对对症治疗的判断是：DMT无法消除精神病性症状和躁动，而躁动是“家属将患者送入机构照护的首要原因”。目前唯一获批的药物Rexulti带有黑框死亡风险警告，对阿尔茨海默病患者而言“几乎构成用药禁忌”。Axsome的Auvelity sNDA获得4项后期研究中3项积极数据的支持，可能在明年获批；Graig还提到，神经退行性疾病审评可能存在监管灵活性。Neumora的血管加压素受体项目预计在年底前公布躁动症的概念验证或疗效信号数据。
• Paul最后提到，Rapport的难治性癫痫数据原本被定义为生物标志物研究，但由于患者基线发作频率相对较高，市场现在将根据实际癫痫发作数据来评判——“我们认为这款药有很大成功机会”。uniQure本月公布的亨廷顿病数据，则将检验CBER近期听起来“很像Peter Marks doctrine”的监管表态，是否真的会落地。