摘要

Sanofi以91亿美元收购Blueprint Medicines，是继Intra-Cellular Therapies之后今年规模第二大的生技交易；Eric Schmidt认为，这正是理想的结果：10年前以18美元 IPO的公司，靠系统性肥大细胞增多症业务兑现，最终实现“接近10倍”回报。 Sam Fazeli表示，金额较低的CVR（开发里程碑$2、监管里程碑$4）大多看起来可以实现；如果市场共识认为这款药到2030年能做到约20亿美元，那么91亿美元的价格“并不算离谱”。Brad Loncar称，这对以往因高价押注高风险资产而知名的Sanofi而言，是一笔异常成熟的交易。
Summit/Akeso的HARMONi读出回应了最大空头论点——中国数据能否外推至美国，但由于OS终点未达标（p=0.057，alpha已用尽，因此不可能再达到统计显著），股价反而下跌。管理层表示，各地区亚组结果一致。Eric认为，OS HR在0.8左右、加上0.52的PFS HR，看起来就是一款能够被临床采用的药；Sam对市场反应“目瞪口呆”，称空头“只是在找借口”，就像Krazati早期一样。他还表示，这项数据最重要的价值在于验证向西方市场外推：Johnson & Johnson已有一套针对这一后EGFR治疗线的方案获批，其他方法也即将到来。Brad的反驳是，既然没有令人信服的机制解释说明双抗为何能胜过VEGF+PD-1组合——Roche曾尝试但失败——而且目前还没有项目在OS上取得成功，“台面上确实仍有实质性风险”。
Sam认为Bristol与BioNTech的合作（截至2028年约35亿美元“几乎确定”）降低了PD-L1×VEGF问题的一部分风险，但没有回答这个问题；Eric则警告，随着更多数据出现，Summit仍将“极度波动”。 Sam对Pfizer合作伙伴3SBio的ASCO数据的解读是：样本量从24人增至34人后，ORR仅温和回落至67.5%，疗效反应似乎随时间加深，而不只是首次扫描带来的表面效果；但SMT112的3级高血压发生率约为5%，该项目约为17%，说明“这些分子并不一样，它们不是在做同一件事”。
Vera在IgA肾病中公布积极的3期atacicept数据（安慰剂校正后的蛋白尿降幅约在40%出头，目标在年底前后申报），但消息很快被Otsuka的sibeprenlimab盖过；Eric反驳STAT News称Otsuka数据更好的说法，并估计市场空间可能超过150亿美元。他的核心观点是，患者和医生真正关心的是稳定肾功能下降速度——Vera已经有相关数据，而Otsuka目前还没有；“生技行业通常并不存在赢家通吃”。Brad指出，Vera展现出的竞争力使其处于有利位置，可能引起大型药企兴趣。
Brad认为下一项值得关注的新兴技术是蛋白降解：Kymera的STAT6降解剂在1.5mg及以上剂量下实现90%降解，安全性数据干净，并在健康志愿者中降低T2/Th2生物标志物（TARC、eotaxin-3），有望成为每日一次口服的Dupixent竞争者，特应性皮炎患者数据将于Q4公布。 Nurix当天也与Sanofi达成了STAT6合作；Sam称，尽管Arvinas仅针对部分患者的3期数据令市场失望，蛋白降解仍是“未来药物开发的基石”，因为它能打开传统酶抑制无法触及的靶点。
Sam认为AstraZeneca很可能是本届ASCO赢家：连续第7年拿到全会报告，MATTERHORN在胃癌中实现“前所未有”的无事件生存获益，DESTINY-Breast09公布一线数据，Gilead的Trodelvy则在一线PD-L1+ TNBC（ASCENT-04）中给出0.65的PFS HR。 Eric的更大主题是，创新会“悄然逼近”：胰腺癌过去7%–12%的缓解率就足以让市场庆祝，如今Bristol的PRMT5项目已将这一数字推至约25%；Immatics的PRAME TCR疗法在难治性黑色素瘤中实现了看起来持久的55%缓解率。
反常的TIGIT故事是：Roche、BeiGene和iTeos相继退出之际，AstraZeneca仍在约8,000名患者中推进10项3期试验，Arcus也没有退场；两家的项目均为Fc-silent，双方都认为这与此前项目有“天壤之别”。 Rilvegostomig组合数据在PD-L1高表达肺癌中的ORR达到71%；相关读出将在2026–27年陆续公布。在头颈癌领域，Eric认为华尔街已经赋予估值约40亿美元以上的Merus赢家通吃的地位，Bicara却接近净现金交易，尽管医生认为两者都“高得离谱”，在一个30亿–40亿美元市场中，缓解率约为Keytruda的3倍。
政策信号似乎更积极——Makary支持创新的表态、RFK对UPenn碱基编辑婴儿案例的肯定，以及FDA与CEO举行的听取意见会议——但Eric的提醒很尖锐：“说得好听不花钱”，人员配置担忧仍在，MFN药价政策“仍未走出困境”，Sam还补充称，Section 232关税调查仍悬在行业上方。

精读

1. Sanofi–Blueprint：生技成功故事应有的走法

Eric对91亿美元收购价的框架就是本节主旨：约10年前，他曾以18美元 IPO价格把Blueprint带上市；当时“systemic mastocytosis对我来说听起来像希腊文”，如今这家公司已成为“10年接近10倍股”。这是继Intra-Cellular Therapies之后今年规模第二大的交易，溢价约27%，并不算高。
Sam借Adam Feuerstein回应那个年复一年的抱怨——并购会扼杀下一个Amgen：“我们在生技世界里似乎既想把蛋糕吃掉，又想把蛋糕留着。”小交易“算不上什么”，大交易却又被说成“本来可以成为Amgen”。对Sanofi而言，这笔交易符合其罕见病和免疫学布局；如果市场共识正确，到2030年可能对应一款20亿美元级别的药物。但他也表示，这种规模的并购通常不会改变大型药企的格局。鉴于门槛较低，他假设开发里程碑$2和监管里程碑$4的CVR大多可以实现。
Brad的角度是，Sanofi过去因高价押注高风险项目、最终导致项目爆雷而声名在外；相比之下，这次是在连优质公司的估值都处于低位时，进行了一次成熟且时点合适的出手。

2. Summit/Akeso：解决了外推问题，OS问题仍未解决

HARMONi是一项二线EGFR+肺癌研究，也是ivonescimab首个同时纳入美国和中国患者的数据集。Eric表示，管理层“非常坚持”各地区亚组结果一致，这回应了最大的空头论点，但仍需更广泛的数据验证。股价下跌的原因是OS以p=0.057未达标，且所有alpha已经用尽，这可能使其无法在这个相对较小的市场申报FDA。
Sam认为，这项试验最主要的价值在于验证从中国向西方市场外推：Johnson & Johnson已有一套针对后EGFR患者的方案获批，但并没有OS信号；AstraZeneca的TROP2药物和其他方法也即将到来。Eric仍然困惑：“如果生存HR在0.8左右……这看起来就是一款会被使用的药。请告诉我我漏了什么。”
Brad给出的答案是尚未解决的机制问题：Roche曾将VEGF和PD-1药物分别作为独立疗法进行联合，但从未成功；此前关于VEGF的假设——它可能在早期缩小肿瘤，但“长期会加速转移”——仍挥之不去。他“属于最终会成功的那一派，但现在还没走到那一步”。
Sam听到空头认为美国亚组数据太不成熟，不足以推动HR，却并不买账：入组持续时间足够长，美国患者在PFS上已经可能贡献了大量信息，即使OS事件仍不成熟。把总体0.52和中国约0.47的HR做一遍“神奇算术”，美国HR可能约为0.62——“这有什么不好？”这种找借口的说法让他想起Krazati早期的争论。

3. BioNTech–Bristol与3SBio：双抗并非同一种分子

Sam一直担心BioNTech项目的PD-L1部分：在会议上问一圈，所有人都会说历史上PD-1胜过PD-L1（Keytruda/Opdivo对比durvalumab/atezolizumab）；但一谈到PD-L1×VEGF，大家又只剩下假设。Bristol这笔约35亿美元、Sam认为截至2028年基本确定的交易，“降低了其中一部分风险”，但没有把问题讲清楚，也为把PD-L1作为靶向工具、再与另一种PD-1联合使用提供了可能的逻辑。
Eric总结大型药企为何持续对这些项目感兴趣：这些双抗展现出简单VEGF+PD-1组合不应有的特征——系统性VEGF副作用更少、对鳞状肿瘤有效、与pembrolizumab进行头对头比较时有活性，也能在二线EGFR+患者中产生疗效。“这里面发生了很多事情……系好安全带”，因为Summit仍会“极度波动”，但“时间会让数据胜出”。
Sam对Pfizer合作的3SBio保持分析师应有的纪律：样本量从24人扩大到34人后，ORR从约70%小幅降至67.5%，疾病控制率仍接近100%，蜘蛛图似乎显示反应会随时间加深。他认为这不太像单纯的“首次扫描效应”，但也承认这种解读可能受到质疑。问题在于，3级高血压发生率为17%，而SMT112约为5%。“这些分子并不一样，它们不是在做同一件事。”

4. Vera与Otsuka角力IgAN：蛋白尿数据没击中肾科真正关切

Eric形容Vera经历了“坐过山车的一周”：3期atacicept——一种BAFF/APRIL抑制剂——在这个标准治疗主要是缓解症状、并不真正改变疾病进程的领域，实现了“40%出头”的安慰剂校正蛋白尿降幅，计划在年底前后申报。随后，Otsuka的sibeprenlimab——一种仅抑制APRIL的药物——在EULAR公布了数值上更大的蛋白尿降幅。
他直接反驳STAT News称Otsuka数据更好的说法：基线变量会干扰比较；“肾病患者真正关心的……不是尿里蛋白是不是更低”，而是能否减缓肾功能持续下滑——Vera已有这方面数据，Otsuka目前还没有。Eric认为，这一机会的规模可能超过150亿美元，市场足够大，可以容纳两家参与者。
Brad对并购话题保持谨慎，但仍把线索串了起来：如果这款药掌握在更大型药企手中，在这样一个市场里会很有吸引力；过去两年，肾脏病一直是交易活跃的领域。

5. 蛋白降解是Brad押注的“第一局”技术

Brad的逻辑是，生技行业总需要一项新技术来重新点燃热情。Arvinas的首个PROTAC 3期项目被认为令人失望——虽然试验成功，但只对该乳腺癌亚组约40%的患者有效——之后，Kymera的STAT6数据表现更好。Kymera报告称，剂量从1.5mg提高至200mg，降解率均达到90%，安全性数据干净；在健康志愿者中，包括TARC和eotaxin-3在内的T2/Th2生物标志物也有所下降。其概念是打造每日一次口服的Dupixent竞争者，特应性皮炎1b期患者数据将在Q4公布，之后是哮喘。
由于Kymera的数据来自健康志愿者，蛋白降解能否外推至炎症性疾病仍未验证，但生物标志物结果令人鼓舞。Sam的支持是结构性的：蛋白降解“带来一整套全新的靶点”，其中一些并不适合传统酶抑制；只要分子设计和药理学做对，它就是“未来药物开发的基石”。同一天，Nurix也与Sanofi达成了STAT6合作；其BTK数据将在EHA公布，时间晚于BeiGene在ASH的数据。

6. ASCO评判：没有爆炸性头条，但创新正悄然逼近

Eric重新定义了所谓的“低迷之年”：虽然没有改变行业格局的意外，但治疗标准已经悄然变了。过去胰腺癌和黑色素瘤7%、12%的缓解率就值得庆祝，如今20%–40%的数据也不再那么令人兴奋。他提到两条新兴主线：Bristol、以及一定程度上的Amgen率先推进的PRMT5，Bristol在胰腺癌中实现约25%缓解率，Tango也可能正在冒头；以及Immatics针对PRAME的TCR疗法，在难治性黑色素瘤中达到55%缓解率，随访超过1年后看起来仍然持久。他们交流过的KOL都表现得非常兴奋。
Sam觉得这又是一次属于AstraZeneca的ASCO：连续7年拿到全会报告，但“没有引发起立鼓掌”。Imfinzi的MATTERHORN胃癌数据显示了“真正前所未有”的无事件生存获益；一线HER2+ Enhertu数据来自DESTINY-Breast09；Gilead的Trodelvy则在一线PD-L1+ TNBC的ASCENT-04中给出了0.65的PFS HR。他有一句话值得保留：“现在有些骨髓瘤或乳腺癌患者，活得足够久，最后会死于其他原因。如果这都不能叫治愈，我不知道你还在找什么。”
Brad对Gilead近年来最大一届ASCO的更高层次判断是：超过200亿美元收购Trodelvy之后，公司进行了临床策略调整，并持续投入巨额资源——“小公司做不到这一点”。这既说明规模的重要性，也说明该项目值得重新评价；他承认自己“也许包括我们在内”曾经批评过这个项目。

7. TIGIT的Fc-silent第二幕，以及Arcus转向HIF-2α

Brad的铺垫是：Roche的SKYSCRAPER项目失利、BeiGene退出、iTeos甚至直接关门后，AstraZeneca和Arcus仍在全速推进；两家的TIGIT项目都是Fc-silent，双方都认为这与其他项目有“天壤之别”。Sam用普通人的逻辑提问：为什么要让抗体对你正试图激活的T细胞产生细胞毒作用？
AstraZeneca正在“用真金白银兑现自己的判断”：10项3期试验、约8,000名患者，其中5项针对NSCLC、2项针对胆道癌，HCC、子宫内膜癌和胃癌各1项；只有1项是单药治疗。Susan Galbraith曾引用SITC上出现的干扰素-γ特征信号。Rilvegostomig组合数据可能来自TROPION-Lung04，在PD-L1高表达和阴性患者中的ORR分别为71%和40%；目前公布的亚组结果超过了他们此前看到的单药数据。与TROP2相关的不良事件中，口腔炎发生率为53%。相关试验将在2026–27年公布结果；Sam随后纠正称，GEMINI其实是rilvegostomig联合化疗治疗HER2阴性胆道癌，ORR为31%。
关于Arcus的HIF-2α，Brad的定位判断是：两年前，所有人都会把TIGIT称为Arcus的主导项目；如今，HIF-2α已经是一个经过验证、且已有药物上市的靶点，Arcus的数据“目前看起来略好于Merck”，显然已经成为公司的主项目。

8. Merus与Bicara，以及等待落地的政策利好周

Eric对一线头颈癌市场的结构性抱怨是：这是一个30亿–40亿美元的市场，医生认为Merus的EGFR×LGR5项目和Bicara的ficerafusp alfa（EGFR×TGF-β）都“高得离谱”，在Keytruda基础上联合使用时，缓解率达到50%–60%，约为单用Keytruda预期缓解率的3倍。然而，华尔街给了估值约40亿美元以上的Merus赢家通吃的地位，Bicara的交易价格却只略高于净现金。
Brad追问的空头论点是：Merus在HPV阳性和HPV阴性疾病中都显示出活性，而Bicara选择了HPV阴性人群。Eric的反驳是，越来越多专家认为这两种疾病几乎属于不同的组织学类型；Bicara的TGF-β机制也为选择HPV阴性患者提供了生物学依据，等于“把本可能是负面的因素变成了正面因素”。
Brad谈到管理层时提到，在他15场ASCO采访中，最喜欢的是Bicara CEO Claire Mazumdar的那场：面对股价大幅下跌和分析师带有敌意的比较，她仍然出现在视频中——“这才是真正的领导者会做的事”。
政策部分的收尾是：Eric整周都听到了来自FDA的积极信号，包括Makary支持创新的表态、细胞与基因疗法会议、RFK对UPenn碱基编辑婴儿案例的评论，以及CEO听取意见会议陆续展开。但“说得好听不花钱”，人员和资源配置方面的担忧仍然存在；John Crowley表示，“MFN仍未走出困境”。Sam最后提到的悬念是Section 232关税调查，可能“还要持续数个月”。

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