第143期——2025年5月30日

摘要

• Summit 的 PD-1×VEGF 双抗以毫厘之差未达总生存期（OS）终点——试验效能不足，p=0.0575——尽管达到 PFS 终点且西方患者死亡风险降低约20%，股价仍下跌约25%。 Tim Opler 的判断是：「如果我得了癌症，我会非常想用这款药……这应该会成为一款重磅药」，但 Mike Yee 警告称，考虑到 FDA 已明确提出 OS 要求，监管机构现在面临「艰难抉择」；AstraZeneca 的 Dato-DXd 也将在7月迎来 PDUFA，但同样尚未实现具有统计学意义的 OS。
• Tim 明确判断，VEGF×PD-1「将成为肿瘤学治疗的骨干标准」，这也意味着 Pfizer 对 3SBio 的授权交易可能偏便宜，而非偏贵。 收购 Seagen 后，Pfizer 已经拥有自己的骨干疗法，可用于 ADC 联合治疗，不必依赖 Summit 的临床开发——这一布局「非常老练」，而其他参与者至今尚未跟进，「坦率说令人意外」。
• 市场期待已久的并购浪潮迟迟未至，而 Tim 的解释「要从白宫说起」——解放日关税、MFN 政策和宏观不确定性冻结了药企资产负债表。 与此同时，他手头实际项目量创下纪录，但「全都是商业化阶段」：既然数百家拥有已获批药物的 biotech 估值都很便宜，「为什么要买 II 期项目，不直接买商业化资产呢？」
• 市场情绪已跌至 Endpoints 半年度调查史上最差水平：94% 的受访者认为 IPO/增发市场糟糕，接近90%认为估值偏低或极低，而 XBI 跌破80。 Mike 的逆向框架是，这些利空大多已反映在价格中，真正的压制因素是监管——Vinay 上任当天 XBI 下跌7%——而 Makary 和 Prasad 目前正公开着手缓解市场担忧。
• iTeos 选择清算并返还超过6亿美元，而不是进行反向合并，Nina Kjellson 将其视为一个直白的投降信号：董事会「用钱包投了票」，认为无论公募还是私募市场，都没有比返还现金更好的选择。 PIPE 市场已经消失，cross-over 基金放弃了早期临床项目；Tim 引用 Bruce Booth 为靶点拥挤辩护的「群体智慧」逻辑，而 Josh Schimmer 则反驳称，TIGIT 和 PD-1 一样，都是必须联合用药的资产，公司需要掌握自己的命运。
• 疫苗「确实正遭到围攻」——新的监管护栏要求针对65岁以下人群开展安慰剂对照试验，Moderna 撤回了流感-新冠 BLA，NIH 也停止支持一款原本可为 Moderna 带来约7.5亿美元价值的 mRNA 禽流感疫苗——但 Mike 关注的关键问题是，损害能否被控制在局部。 Tim 理解 Moderna 押注呼吸道疫苗的孤注一掷；Chris 则将其与 BioNTech 转向癌症、包括「顺便说一句，VEGF PD-1」的战略进行对比——「方向完全相反」。在市值约100亿美元、每年消耗近40亿美元现金的情况下，Chris 警告 Moderna 可能「成为下一个 Bluebird」。
• Gilead 6月19日的 lenacapavir PDUFA，是检验 FDA 是否正常运转的风向标：这是一款每年注射2次、预防效果达99%至100%的 HIV 预防药，最多影响100万人。 Mike 表示，「有点担心他们会不会把这件事搞复杂」；如果这一显而易见的适应症能够在没有 FDA 延误的情况下推进，将支持下半年缓解的判断，即便 ASCO 相对平淡——会上真正引发轰动的是 Merus，其凭借头颈癌及其他适应症的数据，市值正逼近50亿美元。

精读

1. Summit 以0.0575错失 OS，但 VEGF×PD-1 骨干疗法逻辑仍然成立

• Tim 的好消息/坏消息框架是：这款药让西方患者的死亡风险下降约20%——「你愿意花钱用这款药吗？答案当然是愿意」——但 OS 的统计学显著性以0.0575落空，原因是「试验效能不足。仅此而已……在真正知道结果之前，你不会知道」。Summit 当初推进 III 期的速度非常激进，因此可能需要补做更多工作；相关研究已经在进行。
• Mike 的判断更严厉：市场预期极高，「没达到就是没达到，实事求是」。FDA 已明确要求 OS，因此 Summit 「现在处于一个艰难位置」；他还指出，AstraZeneca 的 Dato-DXd 将在7月迎来 PDUFA，同样没有统计学显著的 OS，这将提供一个有意思的参照。
• 一个被低估的积极信号是，西方和非西方亚洲人群的结果「基本一致」：本次 hazard ratio 约为0.79，而中国标签中的数值为0.80，使非中国数据成为该项目的重要加分项。
• Tim 对 Pfizer/3SBio 的逻辑是：Pfizer 先与 Summit 合作，随后又授权了 3SBio 结构不同、但「数据非常好」的 PD-1×VEGF；收购 Seagen 后，「他们不必再依赖别人的临床开发」来推进 ADC 联合治疗。「也许价格很低，谁知道呢？」下一步的演进，将是这一新骨干疗法如何与 TROP2 等新兴 ADC 组合。

2. 并购浪潮为何没有出现：不确定性、溢价计算与资产不稀缺

• Tim 承认判断失误：他在1月或2月还从投行视角预测2025年会出现大量并购；这次落空的简单解释「要从白宫说起」——解放日关税、MFN 政策和宏观不确定性都在向药企传递同一个信号：「现在不是拿资产负债表出来花钱的时候。」他希望7月关税问题能够解决，但「坦率说，到这个时候我也不知道」。
• Tim 对申报文件的分析显示，收购方预测的收入约比卖方分析师共识高25%，而卖方共识本身又约比实际结果高25%——药企对成功概率的定价高出了约50%。荒谬之处在于，最可能出售资产的，反而是最担心达不到共识预期的公司，这「完全违背了投资者的普遍做法」。至于交易时点，他的结论是：「无关紧要——它不能影响你的投资决策流程。」
• Chris 的 Gilead/Celgene 时代框架认为，并购紧迫性有两个驱动因素：稀缺价值，即「这是市场上唯一的机会吗」；以及担心估值继续失控。如今靶点拥挤，中国又能提供类似资产，这两个驱动因素都不存在，市场自然缺乏紧迫感。
• Nina 解释了药企为何在早期阶段也选择等待：cross-over 基金已经退出早期临床，IPO 窗口「实际上已经关闭」；没有竞价压力，买方可以花大量时间尽调，「最后仍然决定等下一张牌翻开后再说」。Chris 表示，从 Series B 到临床概念验证，仍是「最难撮合的交易」。

3. 真正发生的交易：商业化阶段资产，以及1982年的回声

• Tim 手头正在处理「创纪录数量的并购交易……但全都是商业化阶段」。数百家拥有已获批药物的 biotech 交易表现不佳，因此「为什么要买 II 期项目，不直接买商业化资产呢？」如今研发阶段公司必须真正改变标准治疗，「按定义，这样的公司并不多」。
• Chris 补充称，中小市值 biotech 「出了名地不擅长商业化」，很多公司的估值甚至低于临床概念验证后的 II 期阶段；对拥有现成商业基础设施的药企来说，通过补强型收购可以获得「漂亮的价值去风险和价值淘选机会」。他的历史类比是，1982年至1988年的 Reagan 时代，市场全面重估这些资产之前，曾经出现「大量商业化资产收购」。
• Mike 看到了一些早期信号：过去2周出现了几笔私募融资，其中包括一家估值10亿美元的私营公司，同时市场上又开始出现新的收购传闻，但尚未确认具体标的。Josh 表示，早期那些更绝望、愿意率先出手的公司，可能是市场逐步稳定后的积极信号。

4. 市场情绪投降：Endpoints 调查创下历史最差读数

• Chris 引用刚发布的调查数据：59%的受访者认为 VC 投资流动「糟糕」，90%认为糟糕或一般；94%认为 IPO/增发市场糟糕，且没有任何人给出正面评价；对资本获取「完全没有信心」的比例，是2022年至2023年低谷的3倍；接近90%的受访者认为估值偏低或极低。他的解读是：「希望这意味着我们真的已经触底。」
• Mike 从投资者角度看，低估值和一边倒的悲观情绪「大体已经反映在价格中」；今年的反弹死于关税和 FDA 担忧——「Vinay 上任当天，XBI 下跌了7%」。如今 Makary 和 Prasad 正试图缓解市场忧虑：Vinay 上周在 Goldman 出席活动，Marty 将在即将举行的 Jefferies fireside chat 上亮相；但「最终还得落到行动上，我们需要看到 PDUFA 日期」。

5. iTeos 返还现金：一场被具体化的拥挤靶点争论

• Nina 对 iTeos 清算的解读是：从 GSK 手中拿回 TIGIT 不到2周后，这家拥有超过6亿美元现金和一支「卓越管理团队」的公司董事会，选择把现金返还给股东，继 Allakos、Kronos Bio 和 Third Harmonic 之后再次发出同样信号——「董事会确实用钱包投了票」，认定无论公募还是私募市场，都没有更好的回报选择。这是一种会缩小公募 biotech 分母的必要阵痛，但现在约175名员工需要寻找新的去处。
• Chris 问，返还现金而不是合并是否是一个坏信号。Nina 表示，潜在交易对象「已经排队准备敲门」——问题在于获取资产负债表资本，而不是是否保持上市；但恰逢 PIPE 市场「根本不存在」，如果持有人更愿意拿回现金，交易可能无法获得股东支持。Josh 补充说：「所有人都必须同意并站在交易一边。做不到，就不是交易。」
• 对 Bruce Booth 发文称靶点拥挤「是优点而非缺陷」的「群体智慧」论，Tim 表示，biotech 比科技行业需要更长时间才能判断一个拥挤靶点是否有效、哪个项目能够实现差异化，即便大约150个项目都在追逐同一靶点。Josh 的修正是，TIGIT 和 PD-1 一样，都是「必须联合用药的资产……关键在于掌握自己的命运」。Chris 指出，Bruce 的文章是平衡讨论，并不是无条件为靶点拥挤辩护。

6. MAHA、疫苗监管护栏与 Moderna 的两难处境

• Nina 梳理了5月22日发布的 MAHA 报告：报告超过100页，部分引文「由 AI 错误生成」，涉及儿童慢性病、过度医疗、环境毒素和 GRAS 辅料；复制危机则是 Bhattacharya 在 NIH 的重点议题。报告明显遗漏了社交媒体/屏幕时间、酒精和烟草。其监管含义是，儿童疫苗将面临更严格审查。
• FDA 的新监管护栏要求针对65岁以下人群的 COVID 和流感疫苗开展安慰剂对照试验，相关预防终点必须是住院和死亡，而不是抗体滴度或症状。Moderna 撤回了流感-新冠疫苗 BLA，计划明年重新申报；与此同时，即便已有5000万至6000万只鸡被扑杀，NIH 仍停止支持一款原本可为 Moderna 带来约7.5亿美元价值的 mRNA 禽流感疫苗。考虑到已有70至80例人类病例，且病毒对人类并不特别具有致病性，Nina 说：「这件事可能不值得付出这么大的代价。」
• Mike 的判断是，MAHA 主要针对食品和农业；疫苗对 biotech 来说只是一个细分领域，但「确实正遭到围攻」。真正重要的问题，是未来6个月对新型癌症药、罕见病药和自身免疫药的监管，是否会「不至于过于激进」。Moderna 还可能很快迎来其冰箱稳定型下一代 COVID 疫苗的 PDUFA。
• Tim 理解 Moderna，因为公司「把全部身家押在了疫苗上」。Chris 则将其与 BioNTech 转向全力投入癌症的策略对比，其中「顺便说一句，也包括 VEGF PD-1」——「方向完全相反」。在市值约100亿美元、现金约80亿美元、每年消耗近40亿美元的情况下，公司将面临艰难决策；Chris 认为它可能有「成为下一个 Bluebird」的风险。Tim 补充说：「他们可以收购几家 venture firm。」

7. Lenacapavir 作为 FDA 风向标：以及参加听取意见之旅的理由

• Mike 介绍6月19日这一关键节点：Gilead 的突破性疗法——一款每6个月注射1次的 HIV PrEP 药物，预防效果达99%至100%——其风险收益「显然是压倒性积极的」。他认为，这将检验 FDA 的资源和人员编制问题是否造成延误，也检验极快审评能否在6个月内完成，以及 FDA 如何处理大规模用药人群的上市后安全性问题。「有点担心他们会不会把这件事搞复杂」；biotech 需要这一次顺利推进。
• 对报告聚焦自闭症，Tim 表示，RFK 「有时听起来有点离谱……但他们确实在和 KOL 圈里正确的人沟通」；这是一种影响重大、投入不足的疾病，或许终于能够吸引资本。Chris 补充称，其投资组合中的儿科公司，包括一家 NICU 公司，都把政监管环境变化视为机会，而不只是威胁。
• Nina 呼吁行业行动：整个行业「非常不愿意公开提出建设性批评……担心日后反过来伤害自己」，但 BIO 正在组织与 Makary 和 FDA 的听取意见之旅，她愿意协助牵线。Chris 表示赞同，并认为那些提供建设性反馈的公司，可能有机会获得更好的结果。

8. 最新读数：Prothena 的事后分析诅咒、口服碳青霉烯与氯胺酮经济学

• Mike 已经跟踪 Prothena 10年——「真是一场起起落落、再起起落落」——其 AL 淀粉样变性抗体7年前在无效性分析中失败，随后基于亚组重新分析，「这一次又再次失败」。公司股价约为4美元，低于约3亿美元现金，管理层正在评估所有方案。Nina 提醒称，AL 方向本身仍然「值得做」：这款抗体「并不是为 AL 设计的」，而是针对 SAA。
• Nina 介绍 Spero：这款药可能成为首个口服碳青霉烯，用于复杂性尿路感染，并已与 GSK 达成合作；公司在一项2000人、活性对照研究中达到非劣效后提前终止试验，触发1.5亿美元里程碑付款，股价上涨约215%。Nina 指出，医院药事委员会使市场准入变得困难，也让 venture 投资回报承压。Chris 补充称，抗感染药在 I 期之后成功转化的概率，高于「几乎所有其他适应症」；Tim 则指出，Cubist/Merck 仍然是该领域的参考退出案例。
• 在 Josh 无法参与 Gilgamesh 讨论的情况下，Tim 转而谈到氯胺酮：J&J 的 esketamine 通过培训门诊疼痛中心，使销售额突破10亿美元；这些中心在过去可能会推动一些错误药物，而现在则把药物与服务打包进一个有利可图的支付方案。启示是，「医疗服务提供者的激励机制很重要」，它决定了一款药最终会被多大程度地使用。Nina 还提到 Naurex 创始人创办的一家新一代 NMDA PAM 初创公司，已获得 Lilly 和 AbbVie 的战略资金。

9. 进入 ASCO 与 Jefferies 周：Regeneron 赢得 23andMe

• Mike 在机场表示，按历史标准看，这次 ASCO 「相对平淡」。Merus 是最大亮点，其头颈癌数据公布后，股价推动公司市值逼近50亿美元；DLL3 领域也值得关注，Amgen 的 tarlatamab 将公布生存数据，Mike 认为这会是一款10亿美元级别的药物；Zai Lab 和 I-Mab 正快速跟进，并拥有「一些更好的药」。Summit 将在周日举办活动，但其数据不会出现在 ASCO。Makary 将于周四参加 Jefferies 活动，Mike 认为：「下半年可能只能迎来一些缓解。」
• Nina 谈到 Regeneron 收购 23andMe：这是一家「从创立之初就是基于遗传学进行药物发现」的公司，因此交易逻辑很清楚；但 Anne Wojcicki 正在挑战破产出售，国会的一项附加条款也试图在破产程序中保护可识别的消费者遗传数据。Tim 最后表示：「为他们喝彩……我看不出这对患者有什么特别的威胁。」