Dinakar Singh——父亲的行动号召——[Invest Like the Best，第428期]

摘要

• Singh 创办 TPG Axon，部分原因是女儿的 SMA 让投资业绩变成了一场争夺科研资金的竞赛。 女儿于2001年18个月大时确诊，医生预计她只能活到十几岁中期，这让等待2年或5年都变得不可接受：「我的主业，其实是为了给副业买单。」他估计，这个家庭最终投入了约1.5亿美元。

• SMA 提供了一个极不对称的药物开发条件：可以修复的缺陷备用基因、可用的小鼠和细胞模型，以及极宽的治疗窗口。 应对方式是投资组合逻辑——同时资助所有可信路径，因为「我们需要并行处理，不能串行处理」；同时为各方支付共用测试费用，并让贡献者保留知识产权。

• 3条「射门机会」最终都成为获批药物：Ionis/Biogen 的反义寡核苷酸项目、被 Novartis 以80亿美元收购的 AveXis 基因疗法，以及他女儿如今每天服用的 PTC/Roche 小分子药物。 Singh 称之为「不可思议的运气」，但结果建立在系统性去风险之上。一次早期路演用每位患者每年5,000–15,000美元的价格假设，证明罕见病药物也能创造数亿美元利润；他后来估算，SMA 药物市场规模达到高个位数十亿美元，SMA 药物已跻身 Roche、Novartis 和 Biogen 各自最畅销的前3种药物之列。

• 速度来自对完整开发路径的工程化，而不只是发现一个分子。 Singh 的团队动员50位诺贝尔奖得主签署公开信，制造政治动能，并资助自然病程研究，让 FDA 不必要求濒死儿童进入安慰剂组；他称，第一款 SMA 药物或许是 FDA 历史上获批最快的药物。「孩子们正在死去。我们承担不起安慰剂试验。」

• 治疗时点带来了截然不同的结果：女儿12岁开始治疗后病情稳定，而一名从出生起就在确诊后接受治疗的孩子「永远不会出现症状」。 稳定并不能恢复已经失去的肌肉或神经，因此第二阶段要做的是再生：一个候选项目已经进入临床，Singh 预计未来几年会有3或4个项目可能惠及 SMA 患者以及更广泛的肌肉流失人群。

• 罕见病如今已经具备商业可读性，但其资本链条在公司成立前和药物获批后仍同时失灵。 Singh 希望由中立的转化医学团队把定制化想法推进到「中场」，因为无论拨款机构还是知识产权所有者，都不会奖励排除失败或开展协作；另一端，100万–200万美元的年治疗费用和跨境规则，可能让一个家庭即便筹到40万美元，孩子仍然无法接受治疗。「我们开发出这些药，却有孩子因为付不起钱而死去，这个现状相当荒谬。」

精读

1. 终点倒计时，让投资成败变成科研资金

• Singh 的倒计时始于2001年末：他从香港回国、出任 Goldman 团队全球负责人1个月后，9/11发生；又过了1个月，他18个月大的女儿被确诊，而他正从办公室眺望世贸中心废墟。一名神经科医生用约60秒解释病情，结论是肌无力会进行性恶化，女儿很可能活不到十几岁中期。

• 科学上的突破口很窄，却真实存在。SMA 患者缺少一种制造蛋白质的基因，Singh 把这种蛋白比作「肌肉和神经的肥料」；但每个人都携带一个有缺陷的备用基因，拷贝数量决定了患者是几周内死亡，还是能活过10–15年。修复或放大这个备用基因，看起来比替换一个完全不存在的东西容易。

• 开发也具备有利的实验条件：研究人员可以培育 SMA 小鼠并建立细胞模型，而自然变异表明，这种蛋白的治疗窗口异常宽。Singh 用水来解释问题——几乎任何东西在足够高的剂量下都会有毒，但对这种蛋白而言，「很明显，几乎不可能太多」。

• 希望让等待在道德上无法接受：「第二糟糕的事……是看着自己的孩子受苦并死去。最糟糕的事……是后来发现，其实你本可以做些什么。」离开 Goldman 创办 TPG Axon 后，他赚到的每一美元都能立即投入这项事业；Singh 估计，他们最终投入了约1.5亿美元自有资金，而他的父亲则打趣说，他染上了「世界上最昂贵的吸毒习惯」。

2. 并行推进，换来3次获批机会

• 当时罕见病几乎没有商业支持者，一个创新型 NIH 转化拨款项目选中了 SMA，却在领导层更迭后停滞——「当你面对的是代理负责人，就意味着没人真正行动。」Singh 将其诊断为「延迟偏见」：陌生疾病吸引不到足够的研究人员、申请者和合格评审人，整个周期被拉长，超过了女儿可能拥有的生命长度。

• 家庭没有按学术项目逐个串行资助，而是搭建了一家虚拟药企：聘请科学家，召集约18名顶尖开发顾问在周末集中工作，找出所有缺失实验，再付钱让实验室或公司执行。「如果有5个有意思的想法，那就同时做5个。」学术界很重要，但永远不会把药开发出来；结果可能成功，也可能失败。

• 他们建立了多个小鼠和细胞模型，向公司免费提供测试，同时允许公司保留全部知识产权。找到愿意接手的公司仍花了数年；最终，Novartis 找到一个被遗弃的1970年代厌食症候选药物，效果看起来「好得离谱」，但更广泛的筛选显示，现有 FDA 批准药物在不产生毒性的前提下都不够有效。这个平台也迅速学会了哪些方向不值得继续推进。

• 这个投资组合覆盖3种药物形式：Cold Spring Harbor 的一名科学家开发的反义寡核苷酸项目经 Ionis 推进，并与 Biogen 合作；PTC 找到了 Roche 推进的小分子；AveXis 开发基因疗法，随后被 Novartis 以80亿美元收购。3个项目最终全部获批——「不可思议的运气」。一名高管曾嘲笑 Singh 每位患者每年5,000–15,000美元的定价模型；按 Singh 回忆，Biogen 第一款药物的年费约为73万美元，而他估计如今的市场规模达到高个位数十亿美元。

3. 证据与联盟，让监管时钟加速

• 为制造制度动能，Singh 争取 NIH、FDA、参议员和众议员的支持；拿到50位顶尖科学家、其中包括诺贝尔奖得主签署的公开信；还在华盛顿的政治报纸上刊登整版彩色广告。他的说服逻辑不是博取同情——一个「脸上挂着泪的家长」很难获得真正的推动力——而是强调 SMA 确实有成功机会，因此这是一个可以解决的问题。

• 关键的监管设计，是一项有资金支持的自然病程研究：在药物开发期间，研究人员持续记录患者护理情况，建立疾病自然进展档案。FDA 同意将这些记录作为对照，从而避免开展一项盲法安慰剂试验，不让一半儿童在试验中病情恶化甚至死亡。这项安排「挽救了很多生命，也节省了很多钱」，让临床试验能够以「每小时90英里」的速度推进。

• Singh 表示，在坚持和人脉网络的帮助下，第一款 SMA 药物当时是、也可能至今仍是 FDA 历史上获批最快的药物。他的女儿12岁开始接受第一种疗法，此后病情一直稳定；如今她使用 Roche 的每日用药。当 Patrick 问到一名确诊后即接受治疗的新生儿时，Singh 给出了明确答案：这个孩子「永远不会出现症状」。

4. 堵住漏洞，让肌肉再生变得可测量

• 药物的快速推进无法逆转已经积累的损伤，因此这个家庭先努力守住基线：每天进行物理治疗、控制饮食，并在公寓楼里建造温水治疗池。在接受治疗前，女儿仍经历了脊柱融合手术、髋部问题、10–11岁前后每年一次的大型手术，以及每年约3次因重症肺炎住院。「一旦它坏掉，你不能简单地把它重新拼起来。」

• Singh 用船来比喻第二阶段的投资逻辑：船底还在漏水时，舀水没有意义；修好漏洞后，排出积水才会有效。SMA 专属药物解决的是约2万名儿童的底层病因；他的项目如今瞄准肌肉再生——这比神经再生更容易——以及增强存活神经，潜在适用范围可扩展到肌营养不良和 SMA 之外的其他肌无力疾病。

• 肌肉领域的发展程度出人意料地低迷——Singh 估计，全国真正理解肌肉的人可能只有6个——原因在于临床试验的受试者要么患有尚无解法的退行性疾病，要么是功能衰退的老年人，持续恶化的噪音会掩盖中等程度的疗效。治疗后的 SMA 改变了实验条件：漏洞已经修好，增量效果就可以被测量。一个项目已经进入临床，尽管「不是最好的那个」，预计还会有3或4个项目推进。

5. 社群把悲伤与愤怒转化为持续行动

• 结果是稳定，而不是刀枪不入。但他的女儿仍然成了「全家的摇滚明星」：成绩全 A、以 summa cum laude 成绩从 Yale 毕业，获得 Singh 提到的11项奖项中的3项，担任毕业生代表演讲，如今是 Cornell 的博士生，并且已经结婚。Singh 仍在推进再生研究，因为女儿依然脆弱，而衰老可能把脆弱转化为新的风险。

• 她的人生轨迹也加深了 Singh 对制度误判残障的批评。尽管纽约的建筑无障碍条件不错，Singh 也拥有董事会层面的关系，多所顶尖私立学校仍拒绝录取她；一所学校称她不够聪明，另一所要求查看医疗记录并与医生交谈，Singh 认为这属于违法行为。All Souls 起初建议她去一所脑瘫学校——疾病完全不对——后来还是录取了她，而她在那里表现出色。

• 在一次幼儿园礼拜演讲中，Singh 提到3种适应方式：从社群借来力量；不要只为想象中的人生哀悼，要认识到不同来源的幸福并不会因此降低其强度；把愤怒和悲伤转化为有用的工作。「人生没有重来，没有撤回，也没有上诉。你要么在拥有的人生中找到快乐，要么过一种没有快乐的人生。」

• 金融与科学最终组成了一个家庭圈：他的母亲曾在 Columbia 任教，而 Columbia 是这项研究的领先中心；他的父亲曾在 Roche 工作；Roche 的奖学金还资助了 Singh 的大学教育。但当被问到善意时，他给出的答案比机构或资本都更微小：确诊后，拥抱为他提供了借来的「力量和能量」，让他重新站起来、继续前行。

6. 罕见病资本既需要桥梁，也需要价格约束

• 如今，Singh 每隔几周就会接到家长来电，他们想要的是能产生影响的行动，而不是「像往沙子上泼水一样」的捐款。在 Jackson Laboratory，他正在建设一家罕见病研究所；他的 SMA 项目曾帮助该机构将小鼠模型研究免费开放。这个研究所要成为罕见病领域的「捉鬼敢死队」：家庭打来电话，科学家评估哪些事能做、哪些不能做，由一个专家智库提供行动方案，但不要求研究必须留在研究所内部。

• 罕见病利润变得清晰后，商业兴趣有所改善，但定制化项目仍需在生物科技资本介入前完成去风险：「你现在不必再把它推进到10码线，但仍然要推进到中场。」企业优化自己的知识产权，学术界优化拨款，而拨款机制不会奖励并行筛选，也不会奖励证明一个想法失败。适度的转化资本可以填补这段早期缺口。

• 负责协调的机构还必须成为「瑞士」。学者不愿协作，公司严守知识产权，大学越来越追求版税；一个类似 NIH 的中立团队或非营利机构，可以选择几种疾病，协调实验，并充当诚实的中间人。Singh 并不是说政府整体失败——最初的 NIH 构想「相当不错」——而是说，机构可以更聪明地组织规模小、目标实际的发现项目。

• 成功制造了另一种失败：可及性。Singh 称每年100万–200万美元的价格「离谱」；按第一款药物80万美元的成本计算，像 Columbia 这样的大型中心仅为备货就需要数千万美元的营运资金。在 Uzbekistan，一个家庭通过社区募款筹到40万美元，却找不到愿意接收这笔钱的人，也没有可行的治疗路径。他希望当初的资金安排能附带价格上限，并建议将暴利留出一部分用于慈善救助。