🔬「最具创新性的 Diffusion 研究正在药物发现领域发生，而不是图像生成领域」
摘要
Genesis Molecular AI 认为，基础 AI 研究的前沿已从熟悉的 LLM 架构转向用于生成3D分子结构的扩散模型。 GANs 在蛋白质和蛋白质–配体系统上失败，而扩散模型提供了迭代生成物理结构所需的“正确原语”。主持人更尖锐的招聘话术是：LLM 实验室很大程度上仍在重新排列2017年发布的 transformer 层，而“最具创新性的 Diffusion 研究”如今发生在结构预测领域。
Genesis 将约1 Å的准确度视为蛋白质–配体预测的实用门槛，因为传统的2 Å尺度可能掩盖化学上致命的错误。 在2 Å精度下，芳香环可能发生翻转，但输出看起来依然合理；氢键通常只落在2.7–3.3 Å的距离窗口内。Evan Feinberg 的表述很直接：“药物发现本质上是一门分辨率科学”，而1.8–1.9 RMSD的模型可能生产出由 agent 放大的“slop”。
Genesis 已将 LLM 的部分 scaling 技术栈迁移到分子领域：合成数据预训练、推理时迭代计算，以及最终的强化学习。 公开结构数据库只有约200,000条记录，而估计的类药小分子数量达到10^60，因此物理模拟可以提供额外训练数据。推理时，模型“以晶体结构的方式思考”，反复完善内部表征，同时由基于物理的引导来控制扩散过程。
Genesis 认为，AI 杠杆最大的一层，是已知疾病生物学与临床测试之间缺失的设计层。 知道致病靶点，与能否成功将其药物化是两回事，有时甚至负相关；Feinberg 认为，对于具备强遗传学证据、药代动力学、安全性和转化模型的候选药物，所谓临床成功率10%的笼统统计“其实是明显偏低的”。这一机会既包括从零到一发现结合剂，也包括为现有药物寻找更好的后继者，后续代 ALK 抑制剂就是例证。
一款可行药物需要同时优化30多个 ADMET 相关终点，而不只是获得准确的结合构象。 效力、选择性、溶解度、膜通透性、细胞色素 P450 抑制、hERG 风险、组织暴露等属性中的任何一项，都可能单独淘汰一个分子。更棘手的是，这些目标彼此反相关：让化合物更“油”可能改善结合，却损害溶解度；随后增加极性，又可能阻止其进入细胞——这相当于在分子尺度上“打地鼠”。
Genesis 的前瞻性数据优势，来自将模型接入真实药物项目和实验室反馈：Incyte 提供已披露的合作项目，Insitro 则提供快速化合物生产和测量能力。 已披露的 Incyte 工作，既包括推动已有化学先导物进入开发候选物阶段，也包括为一个没有专利、论文或共晶结构的靶点找到首批已知结合剂。与 Insitro 的合作形成反复的设计–合成–测试–分析循环，并积累覆盖结构、效力和 ADMET 的训练数据，但合成与高保真验证仍然难以自动化。
Sapphire 是 Genesis 将专业模型转化为全天候药物发现劳动力的尝试，同时不把科学家排除在战略控制之外。 一个 LLM 负责编排构象、效力、ADMET 和化学工具，让药物化学家不必掌握每个参数；设想中的结果是“数百人的虚拟科学家团队”全天候运行。Feinberg 不认同彻底替代人类：专家负责设定方向和评估结果，agents 则承担执行与重复性工具调用。
OpenBind 提供了 Genesis 此前因私有合作数据而无法展示的外部泛化测试。 在未见过的 EV-A71 3C protease 靶点上，柔性环必须绕配体移动，Pearl 据称取得了远大于公开分布内基准的性能差距，并且“几乎每一个构象都基本正确”。剩下的约束是算力：两位嘉宾都把 GPU 视为瓶颈，而 Edunov 认为，相比生命科学领域，“纯 LLM 领域剩下的 alpha，已经变得有些可疑”。
精读
1. 扩散模型成为分子 AI 缺失的原语
Edunov 加入 Genesis 前的路径，始于物理学，随后进入软件工程、FAIR 研究，并负责 Llama 2 和 Llama 3 的预训练。加入公司担任 CTO 后，他得以“回到物理学的根源”，同时将大规模 AI 方法应用于分子系统。
Feinberg 则从相反方向走来：物理与计算机科学背景、医学世家，以及在 Stanford VJ Pond 实验室从事图机器学习。Edunov 研究的是“大量大图”，Feinberg 研究的则是由原子、化学键和空间相互作用构成的“许多小图”——分子。
Feinberg 记得自己在2017–2018年前后曾断言 GANs 是图像生成的未来，随后模式崩溃让 GANs 在蛋白质和蛋白质–配体复合物上失去效果。这个领域只能“等待正确的原语”出现，而扩散模型证明更适合生成3D结构。
令人意外的是，基础扩散研究的重心已不再集中于消费级图像生成。Feinberg 的判断是：“最具创新性的 Diffusion 研究正在我们的领域发生”，使3D结构预测成为10年前无人预料会出现的核心支柱。
2. 药物发现 AI 正在复利式演进，而不是等待一次 iPhone 时刻
Genesis 约7年前成立时，创始人担心自己已经来晚：老牌公司筹集的资本多出几个数量级，投资人也质疑市场是否还需要另一家 AI 药物发现公司。Feinberg 如今回看，认为这种担忧近乎荒谬——“当时以为已经晚了，结果发现仍处于比赛前半段”。
他的原始判断依然成立：约20,000个蛋白质编码基因都可能参与疾病，没有任何单一突破能够解决整个空间。“并不存在一个 iPhone 时刻”；即使是智能手机、ChatGPT 和自动驾驶汽车，也是通过持续迭代逐步变得有用，而不是靠一次干净利落的从零到一。
可解决靶点的范围预计将继续扩大，而“巨大跃迁”会嵌入累积式迭代之中。Feinberg 说，当前系统已经比10年前有用得多，并预计未来10年还会出现一次指数级改善。
主持人的核心挑战是泛化：分子模型过去往往只是模式匹配器，告诉研究人员他们已经知道的事情。Feinberg 认同，这正是 AI 进入物理世界时最紧迫的问题——模型天然会在训练数据附近插值，而药物发现要求可靠外推。
3. 分子设计是连接生物学与临床试验的缺失中间层
Feinberg 的工作类比是：蛋白质像一把锁，药物像一把旨在改变其功能的钥匙。结合只是“必要但不充分”的条件；分子还必须避开脱靶蛋白、抵达正确组织、保持安全，并满足约30项额外的成药性指标。
10年前，研究人员就提出，准确的3D蛋白质–配体复合物能够改善亲和力和效力预测，但几乎无法验证：计算方法预测结合构象的能力很差，而实验晶体学或冷冻电镜可能耗资数万美元，并耗费数月、数年，甚至整篇博士论文的时间。
Genesis 认为，近期突破不只是生成看起来漂亮的结构，更在于证明系统性提升构象准确度能够传导至效力预测。更好的复合物还可能揭示此前被认为“不可成药”的蛋白质中存在可成药构型。
靶点识别、分子设计、监管申报准备、患者分层和临床试验需要不同模型，尽管它们共享部分基础设施。Feinberg 认为设计环节的杠杆最大：患者常被告知医生知道疾病由什么引起，却仍然缺少能够选择性作用于该原因的疗法。
4. Pearl 用稀缺结构数据攻克10^60的搜索空间
Pearl 接收蛋白质序列和配体表征，然后预测二者共同的3D复合物，这是一项共同折叠任务。Genesis 有意聚焦小分子和中等大小分子，包括口服药物、大环分子和肽，而不是把所有生物相互作用都视为同一个问题。
“小”并不代表计算上容易。Edunov 估计，类药小分子约有10^60种，每个分子还存在旋转和多种构象；在主持人提出“在干草堆里找一根针”后，Feinberg 将其反转为“在针堆里找干草”，因为大多数候选物要么无效，要么具有危险性。
分子领域最接近互联网规模预训练的数据源，是 RCSB Protein Data Bank，但其中也只有二十多万条结构；尽管每条结构都包含大量潜在信息。新的实验结构以“冰川般的速度”增加，因为生产它们既昂贵又困难。
Genesis 通过物理模拟小分子来补充这一数据集。蛋白质–蛋白质系统规模大得多、建模成本也更高，但分子动力学及相关计算可以为小分子预训练生成成本更低的结构数据，前提是谨慎处理其中的偏差。
5. Pearl 引入 scaling laws，但没有照搬语言模型
Edunov 将 LLM 配方拆成3个阶段：预训练扩展、通过微调或强化学习进行后训练，以及推理时扩展。Genesis 先创建合成预训练数据，再让模型投入额外推理计算，而不是立即输出一个结构。
这种类比对应的是功能，而不是语言。模型是在“以晶体结构的方式思考”——内部表征被部分物化，并随着 Diffusion head 反复迭代、不断修正预测坐标。
由于扩散过程本身就包含多个去噪步骤，Genesis 可以在生成过程中注入基于物理的引导。主持人将其描述为在学习得到的力场与物理力场之间取得平衡；Edunov 接受这种引导直觉，但不愿声称研究人员确切知道网络内部究竟表征了什么。
Feinberg 将物理先验视为一种经过约束的表征选择，类似于把图像编码为像素网格、把语言编码为 token 序列。Genesis 在输入、架构和输出验证中使用物理信息，同时尽量不强迫模型继承“我们这些渺小人类”持有的每一个假设。
6. 1 Å 将合理图像与有用化学区分开来
讨论指出，在2 Å精度下，结构就像一张细节错误的生成图像；但与肉眼可见的模糊不同，分子错误可能看起来完全可信。整个芳香环或杂环都可能翻转，却仍然通过粗粒度结构指标。
Feinberg 用氢键解释为何目标是1 Å：供体到受体重原子的距离通常落在2.7–3.3 Å之间，窗口只有0.6 Å。距离太短会发生碰撞，太长则会迅速削弱相互作用。“药物发现本质上是一门分辨率科学。”
主持人提出了一个严肃的反方观点：单一构象只是对概率分布的抽象，而亲和力还包含焓、熵和动力学贡献。Feinberg 接受这种抽象，但坚持认为它必须可检查——如果没有结构让科学家判断效力预测是否合理，那么一个标量效力输出“完全可以被视为幻觉”。
Feinberg 区分了高效力配体中高度确定的结合核心与暴露在溶剂中的区域，后者可能确实会“到处晃动”。目标是在蛋白质相互作用发生的区域实现亚埃级准确度，同时接受其他区域存在动态性；这个核心随后可支持自由能预测，并回答实际问题：“下一步该合成什么分子？”
7. 领域的2 Å基准制造了一场评估危机
当被问到 Genesis 如何跨过这一门槛时，Feinberg 给出的答案“极其无聊”：“数据、基础设施和评估。”因为“只有测得出来的东西才能被改进”，优化亚埃级准确度会改变筛选、课程学习、架构、损失函数以及大量相互叠加的小工程决策。
真实合作项目和内部项目让2 Å的失败变得明显，而学术排行榜没有做到这一点。Feinberg 认为，RMSD 低于2 Å源自为发表论文而设计的早期 docking 研究，后来被 AI 继承，并不是药物化学家证明它足以支持前瞻性设计。
他有意用 SWE-bench 作类比：模型得分很高，并不意味着它会成为任何人的首选编程工具。分子评估同样正在从 RMSD 转向物理有效性、PoseBusters 和 lDDT；Feinberg 称，自己的领域正处于“一场正在转型中的评估危机”。
8. 结构预测只是30属性问题中的一根支柱
Feinberg 反驳了 AlphaFold 时代结构预测已经解决药物发现的流行说法。一个静态且分辨率相对较低的结构，无法涵盖动力学、选择性、暴露以及将结合剂转化为药物所需的其他终点。
ADMET 在实际操作中由30多个检测项目构成。Feinberg 提到溶解度、口服生物利用度、不同细胞色素 P450 变体，以及 hERG 抑制；后者作用过强可能造成心脏毒性。
这些终点的可学习程度各不相同。有些终点直接对应与特定蛋白质的相互作用，可能通过3D建模解决；另一些终点则汇总了多条通路，而公开数据集可能“小得可笑”。
Genesis 的广度早于 Pearl：其 Stanford 系谱曾产出 MoleculeNet 和面向制药规模 ADMET 预测的多任务图网络。Feinberg 强调的是连续性——公司一直聚焦药物发现所需的全部模型，包括分子生成，而没有扩展到无关的靶点识别或临床试验问题。
9. 已知生物学同时留下 first-in-class 与 best-in-class 机会
Shawn Wang 的商业挑战是：那些生物学机制已知、结构也具备可操作性的靶点，是否已经被挑剩了。Feinberg 将变量拆开：生物学验证与药物化难度是正交关系，甚至可能呈反相关，因为最有吸引力的疾病靶点往往极难实现选择性结合。
Feinberg 还反对不加区分地引用10%的临床成功率。对于遗传关联紧密、生物学机制清楚、动物模型能够转化、预测药代动力学足够好且安全性强的候选药物，从 Phase 1 到 Phase 3 的获批率“相当高”，但他没有给出一个普适数字。
因此，机会既包括没有任何已知结合剂的真正从零到一项目，也包括改进不完美化学先导物的从一到十项目。他公开举出的例子是 ALK 抑制剂：后续代产品带来了质量更高的生存曲线，说明“我们已经攻克 ALK”并不意味着开发应该停止。
Genesis 聚焦小分子和中等大小分子；Feinberg 表示，仅小分子就约占 FDA 批准药物的65%。因此，目标市场既包括打开新靶点，也包括替代临床或已上市药物中表现欠佳的产品。
10. 合作数据将模型变成前瞻性药物项目
Genesis 披露了与包括 Gilead 在内的公司的合作，以及扩大的 Incyte 合作。一个 Incyte 项目从困难靶点和已有化学先导物开始；Genesis 在合作方数据上微调基础模型，推动项目接近选择开发候选物这一二元里程碑。
另一个端点则始于强生物学关联，却没有任何已知化学先导物——没有专利、论文或配体共晶结构。团队找到初始 hits，随后将其推进为在生化检测和活细胞检测中均有活性的抑制剂。
商业模式将 Genesis 的 AI 专长与药企在生物学、开发和商业化方面的优势结合起来。将 Genesis Therapeutics 更名为 Genesis Molecular AI，体现的是这种身份，而不是放弃药物；内部项目仍然会反复使用这些模型，产生坦率的药物化学家反馈，并让平台经受“实战检验”。
Feinberg 将组织形容为一条“双螺旋”：一侧是深度 AI 研究，另一侧是经验丰富的药物发现人员，其中一些人曾参与研发多款获批药物。目标是让模型直接服务于众多药物开发者，同时保留足够多的内部发现工作，从而真正理解这项工作，而不是变成“只会敲键盘的人”。
11. 湿实验室反馈的价值，恰恰在于自动化仍然混乱
Feinberg 的近期强化学习路径从基于物理的奖励开始，未来可能延伸到实验室闭环 rollout：预测分子、合成分子、测量下游属性，再将结果反馈到训练中。他说，Genesis 已经看到强化学习在其模型上有效的早期迹象。
Insitro 快速生产和测量化合物的能力，支持围绕结构、效力和 ADMET 持续进行设计–合成–测试–分析循环。Feinberg 称，这一合作格外重要，因为它将历史数据与前瞻性数据结合起来，用于联合训练基础模型。
物理工作并不适合简单套用“机器人实验室”的叙事。合成需要匹配的试剂、催化剂、溶剂、温度和实验方案；化合物还需要纯化，并通过 NMR、质谱或相关方法确认，证明试管中确实是研究人员想要的东西。
高通量筛选和 DNA 编码化合物库可以测试数百万甚至数十亿个化合物，但它们与重新合成以及高保真检测之间的相关性，可能“R平方低得令人震惊”。自动化也更偏好受约束的化学空间，而药物发现要在彼此反相关的目标之间寻找新颖的 Pareto 异常值——速度可能要以分子质量为代价。
12. 只有底层模型奏效后，agents 才能扩张药物发现团队
Feinberg 将分子 agents 与编程 agents 相比：两者都会放大正面和负面价值，因此“agents 的有用程度，取决于它们所编排的底层模型”。如果构象系统只能达到1.8–1.9 RMSD，那么它们只会自动化生产药物化学家会拒绝的“slop”。
Sapphire 是 Genesis 为 agentic 平台设定的代号，设想是让“数百人的团队”由药物化学家和 CADD 科学家组成，全天候工作。其 LLM orchestrator 可以调用构象、效力、ADME 和化学工具，同时处理一整套软件栈中没有任何人能够全部掌握的参数选择。
晶体结构可以成为另一种模型模态：agent 可能检查一张图像，调用专业几何工具，或读取原生 token 化的3D表征。这样，它就能基于结构预测进行推理，而不是把每个预测器当作不透明的标量 oracle。
Feinberg 预计会沿着 Cursor 的轨迹发展——先是自动补全，随后逐步走向自主执行；但“我不相信完全自动化或替代人类”。科学家仍然负责战略指挥，agents 则吸收日常执行工作；在他的设想里，药物发现人员会成为拥有数百名计算工人的“大战略家”。
13. OpenBind 暴露泛化能力，GPU 如今限制上行空间
公开基准往往将模型表现压缩在一个狭窄区间，因为每个团队都在围绕这些基准优化。未见过的 EV-A71 3C protease 靶点提供了更干净的测试：Pearl 没有在该靶点上训练或围绕它开发，而该靶点的柔性环必须移动以容纳配体。
Feinberg 表示，Pearl 的数字“高出很多”公开模型，并且在模拟柔性环移动方面“几乎每一个构象都基本正确”。Genesis 将其视为对更大差距的公开确认，而公司称这种差距也存在于保密合作靶点上。
两位嘉宾都将 GPU 视为瓶颈。Edunov 认为，LLM 公司正在消耗本应用于药物发现的算力；Feinberg 理想中的干预是拥有一座巨大的 H100 集群，同时指出 NVIDIA 已两次投资 Genesis，并与其合作优化 kernels 和 Pearl。
Edunov 的算力配置逻辑是，药物在经济周期中始终具有价值，而“纯 LLM 领域剩下的 alpha，已经变得有些可疑”。主持人将主流 LLM 架构与分子扩散进行对比：前者仍与2017年发布的 transformer 高度相关，后者则是一个架构差异更大、且直接关系临床结果的领域。